Добавление антивиралов | Nature Biotechnology

В Соединенных Штатах общественное доверие к вакцинам находится на рекордно низком уровне. В начале августа министр здравоохранения и социальных служб США Роберт Ф. Кеннеди -младший прекратил почти 500 миллионов долларов США в виде грантов и контрактов с многочисленными биотехнологическими компаниями, связанными с разработкой вакцины на мРНК¹Полем Он заявил, что это финансирование сместится в сторону более широких вакцинных платформ, которые останутся эффективными даже после мутирования вирусов, но альтернативная причина отмены финансирования заключается в том, что общественность США не верит, что они безопасны и эффективныПолем Это недоверие не является специфичным для вакцин против мРНК – число родителей, которые прививают детей от кори и других детских заболеваний, было снижено в течение нескольких лет. Этот год уже видел Более подтвержденная корь Случаи в Соединенных Штатах, чем в любом другом году с 2000 года, и 92% этих случаев были у невакцинированных лиц. Во всем мире, Канада, Европа и Центральная Азия также испытывают увеличение числа случаев кори. Если вакцины продолжают бороться за получение общественной апелляции, будут ли противовирусные препараты, к которым можно обратиться?

Для некоторых распространенных вирусов, таких как грипп и Covid-19, противовирусные препараты существуют и эффективны при запуске в течение нескольких дней после инфекции. Например, было показано, что тамифлу (осельтамивир) для гриппа снижает продолжительность заболевания и госпитализации²Полем Обычно используется антивирусные для Covid-19, Paxlovid (Nirmatrelvir ritonavir), был показан Чтобы предотвратить госпитализацию и смерть у невакцинированных людей с высоким риском посредством высвобождения ключевого вирусного фермента, необходимого для заражения клетками. Тем не менее, было обнаружено, что Paxlovid неэффективен при снижении симптомов у людей с стандартным риском³ а также не смог улучшить здоровье пациентов с Длинный циклПолем

Для таких вирусов, как корь, антивирусным препаратам еще предстоит пройти долгий путь. Нет одобренных лекарств для кори и исследований в клинических испытаниях. Другие вирусы глобальной проблемы, такие как вирус денге и вирус нипах, также не имеют противовирусного лечения, хотя в разработке есть несколько кандидатов^4В5Полем

Вирусы хитрые. Несмотря на то, что они маленькие и простые с первого взгляда, их генетические последовательности и структуры различаются даже среди вирусов в одном и том же семействе, и они быстро мутируют. Эффективная антивирусная потребность для нацеливания на один из немногих белков вируса, который также должен быть уникальным вирусным белком, или существует потенциал для нецелевого воздействия на клетку-хозяина. Найти консервативный белок, который нацелен на семейство или диапазон вирусов, еще сложнее. Ранние эффективные противовирусные изделия нацелены на ключевые вирусные белки, такие как ферменты РНК или репликации ДНК, которые выглядят одинаково в нескольких различных вирусах, или вирусные протеазы, которые необходимы для расщепления вирусных белков и становятся функциональными. Однако, как вирусы, они могут получить устойчивость к этим препаратам.

Чтобы избежать этих ограничений, новое исследование ищет цели, которые будут распространяться на широкий спектр вирусов, и это будет эффективно даже после мутированного вируса. Например, вирусы РНК имеют специализированные структуры CAP, которые стабилизируют их РНК и усиливают ее трансляцию и отличаются от структур RNA CAP человека. Недавнее исследование показало, что нацеливание на кап-метилтрансферазу SARS-COV-2 с небольшой молекулой ингибирует вирусную трансляцию, дополняя ингибирование протеазы Paxlovid⁶Полем Другие вирусы, такие как респираторный синцитиальный вирус (RSV), денге, Zika и Mpox, могут быть аналогично.

Нацеливание на инфицированные клетки -хозяина – еще один вариант. Вирусная инфекция активирует путь реакции на стресс в клетках и повышение реакции дальнейшего использования с использованием малых молекул приводит к резкому ингибированию при трансляции РНК и, в конечном счете, гибели клеток⁷Полем Эти мелкие молекулы могут ингибировать вирусную репликацию в диапазоне как одно-, так и двухцепочечных вирусов ДНК и РНК- вирус простого герпеса (HSV), вирус Zika и RSV. Поскольку они не нацелены на вирусную РНК или ДНК напрямую, существует сниженная вероятность устойчивости и отсутствие повреждения неинфицированных клеток.

ИИ также может быть использован для проектирования противовирусных препаратов. Компания, базирующаяся в Израиле, Viritis, использует AI для проектирования противовирусных препаратов антисмысловой терапии, которые могут входить в клетку, связывать вирус-специфическую последовательность РНК и нацелить ее на деградацию. Их молекулы содержат стабилизирующий компонент, который предотвращает быстрое деградацию модифицированной антисмысловия, и после того, как антисмысловие связана с вирусной РНК, он предотвращает трансляцию. Без связывания молекула будет самостоятельно проверять. Платформа AI от Виритиса обеспечивает ожидание будущих вирусных мутаций и быстрых модификаций и адаптации к широкому спектру вирусов, что было бы важно для возникающих пандемиков.

Red Queen Therapeutics нацелена на вирусное слияние с использованием инженерных стабилизированных пептидов. Вирусное слияние является общим для всех охваченных вирусов и имеет решающее значение для репликации вируса, что означает, что ответственные белки редко мутируют по мере развития вируса. Компания завершила доклинические и фазы 1 испытания против SARS-COV-2 (Ref. ⁸) также имеет пептиды в работах для RSV и гриппа. Подход теоретически может быть применен к любому другому охваченному вирусу, если известны последовательности и механизм слияния.

Вышеуказанная работа на ранних стадиях. Многое еще предстоит проверить на животных моделях, и необходимо больше финансирования, особенно от правительств. Основная проблема заключается в том, что не существует сильных краткосрочных финансовых случаев для разработки этих препаратов и проведения клинических испытаний для вспышек, которых еще не произошло. Он обещает, что новые биотехнологические компании с акцентом на антивирусные препараты, такие как Red Queen, запускаются, как и инвестиции в конце 2014 года Gilead в Biosciences для продвижения исследования и разработки новых противовирусных терапии. Вполне вероятно, что с растущим недоверием в мРНК и вакцинах противовирусные исследования приведут к повышению внимания со стороны спонсоров.

Однако важно отметить, что антивирусные препараты не предотвращают заболевание и не являются заменой вакцин. Для большинства вирусов пройдет годы, прежде чем будет доступно эффективное антивирусное, даже при всех этих многообещающих исследованиях. В некоторых областях мира, где пренебрегаемые вирусы широко распространены из -за отсутствия доступа к вакцинам, противовирусные препараты могут быть единственным вариантом, но они никогда не должны быть первым вариантом.