Людям с астмой или ХОБЛ однажды могут помочь новые методы лечения, которые активируют рецепторы горького вкуса.
Интересно, что рецепторы горького вкуса находятся не только во рту, но и в других частях тела, например, в дыхательных путях. При активации эти рецепторы могут открывать проходы в легких, что делает их возможной мишенью для лечения астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В недавнем исследовании, опубликованном в ACS’ Журнал медицинской химииИсследователи разработали мощное и селективное соединение, которое может проложить путь для потенциальных методов лечения.
Среди 25 различных типов рецепторов горького вкуса подтип TAS2R14 является одним из наиболее широко распространенных в тканях вне рта. Ученые не уверены в структуре рецептора, и они не идентифицировали конкретное соединение или «лиганд» в организме, который его активирует. Однако некоторые синтетические соединения, такие как нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) флуфенамик
” data-gt-translate-атрибуты = “[{” attribute=””>acid, are known to bind to and activate TAS2R14s.
But these compounds aren’t very potent, and they don’t have similar structural features. These difficulties make it challenging to create a better ligand. Nevertheless, Masha Niv, Peter Gmeiner, and colleagues used flufenamic acid as a starting point to design and synthesize analogs with improved properties. Next, the team wanted to extend that work to develop a set of even better TAS2R14 ligands.
Building on their earlier findings that certain types of structures enhanced potency, the researchers made several new variations. They tested these compounds in a cell-based assay that measures receptor activation. This approach revealed that replacing a phenyl ring with a 2-aminopyrimidine and substituting a tetrazole for a carboxylic acid group was a promising strategy. One of the new ligands was six times more potent than flufenamic acid, meaning less of the compound was needed to produce a similar response as the NSAID.
This ligand was also highly selective for TAS2R14 compared to non-bitter taste receptors, which could potentially minimize side effects. The new compounds will help shed light on the structure, mechanism, and physiological function of bitter taste receptors and guide the development of drug candidates to target them, the researchers say.
Reference: “Discovery of 2-Aminopyrimidines as Potent Agonists for the Bitter Taste Receptor TAS2R14” by Lukas Waterloo, Harald Hübner, Fabrizio Fierro, Tara Pfeiffer, Regine Brox, Stefan Löber, Dorothee Weikert, Masha Y. Niv and Peter Gmeiner, 27 February 2023, Journal of Medicinal Chemistry.
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01997
The authors acknowledge funding from the German Research Foundation.
