Эта статья была проверена в соответствии с редакционным процессом и политикой Science X. Редакторы выделили следующие атрибуты, гарантируя при этом достоверность контента:
Хорошо! Обзор проливает свет на роль посттранскрипционных модификаций РНК в нормальном гемопоэтическом развитии и остром миелолейкозе, а также освещает новые терапевтические цели и подходы к лечению. Фото: Китайский медицинский журнал.
× закрыть
Обзор проливает свет на роль посттранскрипционных модификаций РНК в нормальном гемопоэтическом развитии и остром миелолейкозе, а также освещает новые терапевтические цели и подходы к лечению. Фото: Китайский медицинский журнал.
Кроветворная система представляет собой сложную ткань, характеризующуюся множеством слоев стволовых клеток, клеток-предшественников и зрелых клеток крови. Работая в нормальных условиях, он обеспечивает непрерывное и стабильное кровоснабжение всего организма.
Генетическая дисрегуляция экспрессии генов в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) препятствует их нормальной дифференцировке в миелоидные клетки, что приводит к накоплению незрелых бластных клеток и развитию острого миелолейкоза (ОМЛ).
При нынешнем интенсивном режиме химиотерапии, который используется уже более 50 лет, у 50% пациентов с ОМЛ наблюдается рецидив в течение одного года, а у 80% пациентов — в течение пяти лет. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в новых таргетных методах лечения, которые могут улучшить прогноз и выживаемость пациентов.
С этой целью мощные аналитические подходы помогли разгадать тайны, лежащие в основе функциональных изменений внутри клеток, таких как посттранскрипционные модификации РНК, которые играют важную роль в ряде биологических процессов. Эти посттранскрипционные модификации РНК, которые включают обратимое добавление или удаление химических групп в структуру РНК, участвуют в различных заболеваниях, включая рак.
В недавней обзорной статье исследователи под руководством профессора Сяошуана Вана из Китайской академии медицинских наук и Пекинского союзного медицинского колледжа, Китай, пролили свет на роль метилирования и деметилирования РНК в нормальном гемопоэзе и патогенезе ОМЛ как новых терапевтических агентов. .
«Хотя идентифицировано несколько десятков регуляторов модификации РНК, лишь немногие из них могут потенциально служить терапевтическими мишенями в клинике, поскольку их основные механизмы систематически не изучаются», — объясняет профессор Ван, автор исследования. Статья, опубликованная в Китайском медицинском журнале.
Среди более чем 170 посттранскрипционных модификаций РНК, выявленных за последние несколько десятилетий, N6-метиладенозин (m6A) и 7-метилгуанин (m7G) являются наиболее распространенными и хорошо охарактеризованными модификациями эукариотической мРНК. Регуляторы метилирования РНК m6A и m7G вовлечены в патогенез жировой болезни печени, болезней сердца и некоторых видов рака и, следовательно, перспективны в качестве потенциальных терапевтических мишеней.
Регуляторный механизм включает белковые комплексы, известные как «считыватели» РНК или связывающие белки, которые распознают остатки РНК и связываются с ними. Кроме того, существуют «писатели» или метилтрансферазы, которые добавляют метильные группы, и «ластики» или деметилазы, которые удаляют метильные группы.
Процесс метилирования и деметилирования ДНК представляет собой сложное и строго регулируемое взаимодействие между различными белками. Модификации m6A играют ключевую роль в нормальной дифференцировке HSC, самообновлении и реакции на повреждение ДНК. Напротив, нарушение регуляции модификации m6A связано с возникновением, прогрессированием и прогнозом рака.
Интересно, что регуляторы модификации m6A играют контекстно-зависимую роль, поскольку они могут подавлять один тип рака, одновременно способствуя росту другого. При ОМЛ регуляторные факторы у писателей — «метилтрансферазоподобный 3 (METTL3)/метилтрансферазоподобный 14 (METTL14)», у ластиков — «Жировая масса и ожирение, связанное (FTO) и гомолог AlkB 5», а у читателя — «YTH». Было показано, что белки семейства доменов усиливают активность лейкозных клеток и нарушают нормальное гемопоэтическое развитие. Аналогично, механизм модификации m7G, включая комплекс «METTL1-WDR4», связан с инициацией рака при нескольких видах рака, включая ОМЛ.
Более того, исследования в области «эпитранскриптомики», которая фокусируется на посттранскрипционно модифицированных РНК, выявили корреляцию между этими аберрантными комплексами и онкогенезом, а также плохой прогноз. Эта корреляция делает их многообещающими объектами для разработки новых терапевтических средств.
Затем обзор переходит от обсуждения патогенной роли механизмов, модифицирующих РНК, к освещению текущих и предстоящих таргетных методов лечения. Примечательно, что селективные ингибиторы FTO и комплексов METTL3-METTL14 способствуют дифференцировке незрелых клеток и обращают вспять фенотип ОМЛ.
Кроме того, соединения традиционной китайской медицины, в том числе Хуан Цинь, куркумин, кверцетин и Рейн, все чаще исследуются на предмет их способности подавлять аберрантное метилирование РНК m6A и улучшать терапевтические результаты после традиционных методов лечения ОМЛ.
В целом, воздействие на аберрантные регуляторы посттранскрипционной модификации может служить эффективной терапевтической стратегией при лечении ОМЛ, а также других видов рака. Понимание фундаментальных молекулярных механизмов, лежащих в основе нормального гемопоэза и патогенеза ОМЛ, может помочь в разработке новых и эффективных таргетных методов лечения.
В заключение профессор Ван говорит: «Лечение целенаправленной модификацией РНК можно применять на практике вместе с традиционными противораковыми методами лечения, такими как химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия, чтобы добиться значительных улучшений в лечении рака в ближайшем будущем».
Больше информации:
Сяосюй Чжан и др., Внутренние модификации РНК m6A и m7G в кроветворной системе и остром миелоидном лейкозе, Китайский медицинский журнал (2024). DOI: 10.1097/CM9.0000000000003073
Предоставлено Cactus Communications
2024-04-10 19:52:54
1712779554
#Изучение #роли #модификации #РНК #нормальном #кроветворении #патогенезе #острого #миелолейкоза
