ИИ обнаруживает скрытые центры генетического контроля, вызывающие болезнь Альцгеймера

Для этого исследователи создали платформу машинного обучения под названием SIGNET. В отличие от традиционных инструментов, которые обнаруживают только гены, которые кажутся движущимися вместе, SIGNET предназначен для выявления истинных причинно-следственных связей. Используя этот подход, команда определила важные биологические пути, которые могут способствовать потере памяти и постепенному разрушению ткани мозга.

Результаты были опубликованы в Болезнь Альцгеймера и деменция: журнал Ассоциации Альцгеймера. Исследование также выдвигает на первый план недавно идентифицированные гены, которые могут стать многообещающими мишенями для будущих методов лечения. Финансовая поддержка частично поступила от Национального института старения и Национального института рака.

Почему понимание генного контроля имеет значение при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменции, и, как ожидается, к 2060 году она затронет почти 14 миллионов американцев. Хотя ученые связали с этим заболеванием несколько генов, включая APOE и APP, они до сих пор не до конца понимают, как эти гены мешают нормальной функции мозга.

«Различные типы клеток головного мозга играют различную роль в болезни Альцгеймера, но то, как они взаимодействуют на молекулярном уровне, остается неясным», — сказал Мин Чжан, соавтор и профессор эпидемиологии и биостатистики. «Наша работа предоставляет карты регуляции генов в мозгу, страдающем болезнью Альцгеймера, для конкретных типов клеток, перемещая область исследования от наблюдения корреляций к раскрытию причинных механизмов, которые активно управляют прогрессированием заболевания».

Как SIGNET выявляет причину и следствие между генами

Чтобы построить эти подробные карты, команда проанализировала молекулярные данные отдельных клеток из образцов мозга, пожертвованных 272 участниками, участвовавшими в долгосрочных исследованиях старения, известных как «Исследование религиозных орденов» и «Проект срочной памяти и старения». SIGNET был разработан как масштабируемая высокопроизводительная вычислительная система, которая сочетает в себе секвенирование одноклеточной РНК с данными полногеномного секвенирования. Эта интеграция позволила исследователям обнаружить причинно-следственные связи между генами по всему геному.

Используя этот метод, они построили причинно-следственные генные регуляторные сети для шести основных типов клеток мозга. Это позволило определить, какие гены, вероятно, управляют активностью других, чего традиционные методы, основанные на корреляции, не могут надежно выполнить.

«Большинство инструментов картирования генов могут показать, какие гены движутся вместе, но они не могут сказать, какие гены на самом деле вызывают изменения», — сказал Дабао Чжан, соавтор и профессор эпидемиологии и биостатистики. «Некоторые методы также делают нереалистичные предположения, например, игнорируют петли обратной связи между генами. Наш подход использует информацию, закодированную в ДНК, чтобы позволить идентифицировать истинные причинно-следственные связи между генами в мозге».

Основные генетические изменения в возбуждающих нейронах

Исследователи обнаружили, что наиболее значительные нарушения генов происходят в возбуждающих нейронах — нервных клетках, которые посылают активирующие сигналы, — где почти 6000 причинно-следственных взаимодействий выявили обширные генетические изменения по мере прогрессирования болезни Альцгеймера.

Команда также определила сотни «генов-концентраторов», которые действуют как центральные регуляторы, влияя на многие другие гены и, вероятно, играя важную роль в вредных изменениях в мозге. Эти хаб-гены могут стать ценными мишенями для ранней диагностики и будущих методов лечения. Исследование также выявило новую регуляторную роль хорошо известных генов, таких как APP, который, как было показано, строго контролирует другие гены в тормозных нейронах.

Чтобы подкрепить свои выводы, исследователи подтвердили свои выводы, используя независимый набор образцов человеческого мозга. Это дополнительное подтверждение повышает уверенность в том, что наблюдаемые взаимоотношения генов отражают подлинные биологические механизмы, участвующие в болезни Альцгеймера.

Помимо болезни Альцгеймера, SIGNET также может применяться для изучения других сложных заболеваний, включая рак, аутоиммунные расстройства и психические расстройства.