Иммунные клетки, которые борются с раком, истощаются в течение нескольких часов после первого столкновения с опухолью.

Ключевой функцией нашей иммунной системы является обнаружение и уничтожение чужеродных патогенов, таких как бактерии и вирусы. Иммунные клетки, такие как Т-клетки, делают это, различая различные типы белков внутри клеток, что позволяет им обнаруживать наличие инфекции или заболевания.

Тип Т-клеток, называемый цитотоксические Т-клетки может распознавать мутировавшие белки на раковых клетках и, следовательно, должен быть способен их убивать. Однако у большинства пациентов раковые клетки растут беспрепятственно, несмотря на присутствие Т-клеток.

В настоящее время ученые объясняют, почему Т-лимфоциты не могут уничтожить раковые клетки. они становятся «истощенными». Идея состоит в том, что Т-клетки изначально функционируют хорошо, когда они впервые сталкиваются с раковыми клетками, но постепенно теряют способность убивать раковые клетки после повторных столкновений.

Иммунотерапия рака, такая как ингибиторы иммунных контрольных точек и терапия CAR-T-клетками показали замечательные перспективы, вызывая длительную ремиссию у некоторых пациентов с неизлечимым раком. Однако эти терапии часто не вызывают долгосрочных ответов у большинства пациентов, и основной причиной является истощение Т-клеток.

Мы исследователи которые изучают способы использования иммунной системы для лечения рака. Такие ученые, как мы, работали над определением механизмов, контролирующих эффективность Т-клеток в борьбе с опухолями. В нашем недавно опубликованном исследовании мы обнаружили, что Т-клетки истощаются в течение нескольких часов после встречи с раковыми клетками.

Истощение Т-клеток

К тому времени, когда у большинства пациентов диагностируется рак, их иммунная система взаимодействует с развивающимися раковыми клетками от месяцев до лет. Мы хотели вернуться назад во времени, чтобы выяснить, что происходит, когда Т-клетки впервые сталкиваются с опухолевыми клетками.

Для этого мы использовали мыши генетически модифицированы для развития рака печени с возрастом, подобно тому, как рак печени развивается у людей. Мы ввели отслеживаемые цитотоксические Т-клетки, которые специфически распознают рак печени клетки, чтобы проанализировать функцию Т-клеток и контролировать, какие из гены активируются или выключаются с течением времени.

Мы также использовали эти же отслеживаемые Т-клетки для изучения их реакции у мышей, инфицированных бактериями Listeria. У этих мышей мы обнаружили, что Т-клетки были высокофункциональными и уничтожали инфицированные клетки. Сравнивая различия между дисфункциональными Т-клетками из опухолей и высокофункциональными Т-клетками инфицированных мышей, мы можем определить гены, кодирующие критические белки, которые Т-клетки используют для регуляции своей функции.

В нашей предыдущей работе, мы обнаружили, что Т-клетки становятся дисфункциональными с резко измененной генетической структурой в течение пяти дней после встречи с раковыми клетками у мышей. Первоначально мы решили сосредоточиться на самых ранних временных точках после того, как Т-клетки сталкиваются с раковыми клетками у мышей с раком печени или метастатическая меланома потому что мы думали, что генетических изменений будет меньше. Это позволило бы нам идентифицировать самые ранние и наиболее важные регуляторы дисфункции Т-клеток.

Вместо этого мы обнаружили несколько неожиданных признаков дисфункции Т-клеток в от шести до 12 часов после того, как они столкнулись с раковыми клетками, включая тысячи изменений в генетической структуре и экспрессия генов.

Мы проанализировали различные регуляторные гены и пути в Т-клетках, сталкивающихся с раковыми клетками, по сравнению с Т-клетками, сталкивающимися с инфицированными клетками. Мы обнаружили, что гены, связанные с воспалением, были сильно активированы в Т-клетках, взаимодействующих с инфицированными клетками, но не в Т-клетках, взаимодействующих с раковыми клетками.

Далее мы рассмотрели, как первоначальные ранние изменения генетическая структура Т-клеток эволюционировали с течением времени. Мы обнаружили, что очень ранние изменения ДНК стабилизировались и усиливались при постоянном контакте с раковыми клетками, эффективно «отпечатывая» дисфункциональные паттерны экспрессии генов в Т-клетках. Это означало, что когда Т-клетки удаляли из опухолей через пять дней и пересаживали мышам без опухолей, они все еще оставались нефункциональными.

Усиление убийства Т-клеток

В целом, наше исследование показывает, что Т-клетки в опухолях не обязательно усердно работают и истощаются. Скорее, они заблокированы с самого начала. Это связано с тем, что негативные сигналы, которые раковые клетки посылают в окружающую среду, вызывают дисфункцию Т-клеток, а отсутствие положительных сигналов, таких как воспаление, приводит к неспособности запустить Т-клетки на полную мощность.

В настоящее время наша команда изучает стратегии стимуляции воспалительных путей в Т-клетках, сталкивающихся с раковые клетки чтобы заставить их функционировать, как если бы они столкнулись с инфекцией. Мы надеемся, что это поможет Т. клетки более эффективно убивать свои раковые мишени.

Эта статья переиздана с Разговор под лицензией Creative Commons. Читать оригинальная статья.