В исследовании, проведенном учеными Weill Cornell Medicine, была разработана новая модель человеческого нейрона, которая имитирует распространение агрегатов тау-белка в мозге. Этот феномен является ключевым фактором снижения когнитивных функций, наблюдаемого при болезни Альцгеймера и лобно-височной деменции. Исследование, опубликованное в Клеткапомогает определить потенциальные цели для разработки лекарств, которые могут блокировать распространение агрегатов тау.
Агрегаты тау представляют собой скопления неправильно свернутых белков тау, которые накапливаются внутри нейронов головного мозга, нарушая их нормальную функцию и приводя к гибели клеток. Эти агрегаты являются отличительной чертой некоторых нейродегенеративных заболеваний. В здоровом мозге тау-белки помогают стабилизировать микротрубочки, которые имеют решающее значение для поддержания структуры нейронов и транспорта питательных веществ и других молекул внутри клетки.
Однако при некоторых заболеваниях тау-белки претерпевают аномальные химические изменения, заставляя их неправильно сворачиваться и слипаться, образуя агрегаты. Со временем эти агрегаты накапливаются, образуя более крупные структуры, известные как нейрофибриллярные клубки, что способствует прогрессирующему снижению когнитивных функций, наблюдаемому у пострадавших людей.
Несмотря на значительные исследовательские усилия, в настоящее время не существует методов лечения, которые могли бы остановить или обратить вспять распространение агрегатов тау в мозге пациентов. Это представляет собой серьезный барьер на пути к эффективному лечению и, в конечном итоге, к излечению этих разрушительных состояний. Чтобы решить эту проблему, исследовательская группа стремилась разработать новую модель человеческого нейрона, которая могла бы более точно имитировать распространение агрегатов тау-белка.
Исследователи начали с человеческих плюрипотентных стволовых клеток, которые обладают потенциалом развиваться в любой тип клеток организма, включая нейроны. Они использовали технологию CRISPR/Cas9 для введения специфических мутаций в геномы этих стволовых клеток, заставляя их экспрессировать патологические формы белка тау, подобные тем, которые наблюдаются в стареющем мозге, пораженном нейродегенеративными заболеваниями.
В нормальных условиях моделирование распространения тау-агрегатов в нейронах, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека, является сложной задачей из-за медленного, продолжающегося десятилетиями течения тау-патологии в человеческом мозге. Чтобы преодолеть эту проблему, команда применила новую стратегию. Генетически модифицировав стволовые клетки для экспрессии больных форм тау, они создали модель нейрона, в которой распространение тау можно было наблюдать в течение нескольких недель, что значительно ускорило сроки изучения патологии тау.
Ключевым компонентом методологии исследования было использование скрининга CRISPRi. Этот метод позволил исследователям временно «отключить» около тысячи генов в модели нейрона, чтобы оценить их роль в распространении тау. Благодаря этому крупномасштабному скринингу они идентифицировали 500 генов, которые значительно повлияли на численность тау, что указывает на их потенциальную роль в процессе заболевания.
«Технология CRISPRi позволила нам использовать объективные подходы для поиска мишеней для лекарств, не ограничиваясь тем, что ранее сообщалось другими учеными», — сказала одна из ведущих авторов исследования Селеста Парра Браво, докторант нейробиологии в Высшей школе Вейла Корнелла. Медицинские науки.
Среди наиболее значительных открытий скрининга CRISPRi было участие каскада UFMylation, клеточного процесса, связанного с модификацией белка и передачей сигналов. Исследователи обнаружили, что изменение этого каскада может заблокировать распространение тау в их модели нейрона.
Этот вывод был дополнительно подтвержден как экспериментами in vitro с нейронами человека, так и исследованиями in vivo с использованием моделей на мышах, что подчеркнуло потенциал воздействия на каскад UFMylation в качестве терапевтической стратегии при нейродегенеративных заболеваниях.
«Нас особенно воодушевляет подтверждение того, что ингибирование UFMylation блокирует распространение тау как в нейронах человека, так и в моделях мышей», — сказал соавтор статьи доктор Шиаочинг Гонг, доцент кафедры исследований в области нейробиологии в Институте Аппеля при Вейл Корнелл Медицина.
Модель человеческих нейронов не может полностью имитировать сложности стареющих нейронов или учитывать взаимодействия с другими клетками мозга, такими как микроглия, которые влияют на распространение тау. Но, представив каскад UFMylation в качестве новой терапевтической мишени и определив сотни генетических модификаторов содержания тау, исследователи предоставили новые инструменты и направления для разработки методов лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней состояний.
«В настоящее время никакие методы лечения не могут остановить распространение агрегатов тау в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера», — сказал ведущий автор исследования Ли Ган, директор Научно-исследовательского института болезни Альцгеймера Хелен и Роберта Аппеля и Бертона П. и Джудит Б. Резник. Заслуженный профессор нейродегенеративных заболеваний в Научно-исследовательском институте мозга и разума семьи Фейл при Медицинском центре Вейл Корнелл. «Наша модель распространения тау-тау на человеческих нейронах преодолевает ограничения предыдущих моделей и раскрывает потенциальные цели для разработки лекарств, которые ранее были неизвестны».
«Наши открытия в человеческих нейронах открывают двери для разработки новых методов лечения, которые действительно могут изменить ситуацию к лучшему для тех, кто страдает от этой разрушительной болезни».
Модель таупатии iPSC 4R человека выявляет модификаторы распространения тау, по мнению Селесты Парра Браво, Алисы Марии Джани, Хесуса Мадеро Переса, Зепина Чжао, Юансонга Вана, Ави Дж. Самельсона, Мана Ин Вонга, Алессандро Евангелисти и Итана Кордеса, Ли Фана. , Перли Йе, Дафна Чжу, Татьяна Познер, Мария Мерседес, Тарк Патель, Аллан Ярахмади, Джиллиан К. Карлинг, Фредрик Х. Стерки, Вирджиния МАЙ Ли, Эдвард Б. Ли, Майкл ДеТюр, Деннис В. Диксон, Ману Шарма, Сью -Анн Мок, Вэньцзе Луо, Минжуй Чжао, Мартин Кампманн, Сяоцин Гун и Ли Гань.
2024-04-06 18:18:43
1712433366
#Инновационная #модель #нейронов #проливает #свет #на #распространение #таубелка
