Активные формы кислорода (АФК), по-видимому, играют ключевую роль в резистентности к лечению у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Тем не менее, новый обзор объясняет, что точная роль АФК сложна, и использование АФК для достижения практических терапевтических целей далеко не просто. Результаты были опубликованы в журнале Лекарственная устойчивость рака.
Исследователи начали с описания проблемы резистентности к лечению при ОМЛ. По их словам, частота полной ремиссии у пациентов с ОМЛ, проходящих стандартную индукционную терапию, варьируется от примерно 40% до более чем 90%, в зависимости от таких характеристик, как возраст пациента и генетические характеристики.
«Однако по меньшей мере у 50% молодых пациентов и 80% пациентов старше 60 лет произойдет рецидив в течение 5 лет», — отметили они, добавив, что даже при дополнительной химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток большинство пациентов не проживут 5 лет. «В большинстве случаев было показано, что лейкемический клон-основатель сохранялся после химиотерапии и создавал основу для рецидива спустя годы».
Таким образом, большая часть недавних исследований ОМЛ была сосредоточена на изучении лейкозных стволовых клеток (ЛСК) как источника рецидива, говорят авторы. Эти клетки полагаются на окислительное фосфорилирование (OXPHOS) для получения энергии. Венетоклакс (Venclexta; Abbvie/Genentech), селективный ингибитор BCL-2, подавляет OXPHOS, отмечают авторы, усиливая противолейкемическую активность препарата. Однако, по их словам, эффект имеет свои пределы.
Представительство ПОД | Автор изображения: Андрей — stock.adobe.com.
«Несмотря на многообещающие результаты различных исследований, у пациентов с ОМЛ может возникнуть устойчивость к комбинациям на основе VEN», — говорят авторы. По словам Тонкса и его коллег, предыдущие исследования показали, что у большинства пациентов, которые первоначально ответили на комбинированную терапию венетоклаксом, возник рецидив в течение примерно года.
Понимание роли OXPHOS привело к расширению исследований АФК, которые являются побочными продуктами OXPHOS. Однако исследователи заявили, что АФК, по-видимому, влияют на устойчивость к ОМЛ разными способами.
«Считается, что вклад АФК в устойчивость к лекарствам зависит от их концентрации, основного источника производства или типа лечения, и поэтому он сложен», — пишут они. Что касается концентрации, как высокие, так и низкие уровни АФК могут играть роль в резистентности к терапии и рецидивах.
«Более низкие уровни АФК связаны с сохранением ствола лейкемии, снижением чувствительности к химиотерапии и более высоким риском будущего рецидива», — объяснили авторы. «Напротив, генерация АФК, опосредованная NOX2, может улучшить выживаемость клеток ОМЛ, предоставляя дополнительный источник энергии. Это происходит посредством опосредования переноса митохондрий и основных метаболитов из стромальных клеток микроокружения в клетки ОМЛ».
АФК, генерируемые NOX2, могут вызывать метаболические изменения в клетках ОМЛ, обеспечивая защиту от химиотерапии и потенциально изменяя микроокружение для подавления иммунных компонентов.
Поскольку вклад АФК в устойчивость к лечению ОМЛ является сложным, так же сложна и проблема прямого воздействия на АФК. С другой стороны, нацеленность на NOX2 выглядит многообещающе.
«Недавнее увеличение количества данных подчеркивает значимость NOX2 в резистентности к терапии», — пишут авторы. «Предварительные данные даже предполагают прогностическую роль экспрессии NOX2 в резистентности к терапии».
Авторы заявили, что уже существует ряд ингибиторов NOX2, которые должны стать предметом будущих исследований в качестве потенциальных терапевтических вариантов.
«В качестве альтернативы, проведение детального анализа сигнальных путей, измененных АФК, и изучение их в качестве потенциальных терапевтических мишеней, а не непосредственное воздействие на АФК или их субстраты, открывает альтернативные возможности для исследований в разработке дополнительных терапевтических мишеней при ОМЛ», — заключили они.
Ссылка
Хорашад Дж. С., Риццо С., Тонкс А. Активные формы кислорода и их роль в патогенезе и резистентности к терапии острого миелолейкоза. Устойчивость к лекарствам от рака. 2024;7:5. Опубликовано 22 февраля 2024 г. doi:10.20517/cdr.2023.125
2024-03-17 13:04:01
1710681639
#Исследование #активных #форм #кислорода #может #помочь #решить #проблему #резистентности #лечению #ОМЛ
