Исследование микроокружения хромофоба RCC показывает детерминанты нарушения противоопухолевого иммунитета

Кредит изображения: © Barinovalena – stock.adobe.com

Chromophobe renal cell carcinoma (RCC) was shown to have an immune-cold environment that impedes patient response to immunotherapy, although ferroptosis induction may be a promising target for managing tumor resistance in this subtype, according to findings from a study of the tumor-intrinsic and microenvironmental mechanisms of impaired antitumor immunity in patients with chromophobe RCC, which were published in а Журнал клинической онкологииПолем

Исследователи обнаружили, что α-интеркалированные клетки (ICA) являются клеточным происхождением почечных онколитических новообразований. Кроме того, подавление молекулы HLA I происходит в RCC хромофоба в сочетании с обогащением путей, которые могут быть нацелены, такие как ферроптоз и рапамицин.

Кроме того, было показано, что после микроокружения опухоли (TME) хромофоба RCC наблюдается снижение иммунной инфильтрации по сравнению с прозрачным RCC (CCRCC; Wilcoxon П = 0,007), включая заметное истощение доли инфильтрирующих опухоль CD8-позитивных Т-клеток (9,6% против 44,6% в CCRCC; точный Фишер. П <.001). Доля CD4-позитивных Т-клеток также была ниже при хромофобе RCC (3,2%) против CCRCC (12,3%; точный Фишер П <.001). И наоборот, RCC Chromophobe показал более высокую долю B-линии (20,6% против 1,4%; точный Фишер П <0,001) и миелоид (34,7% против 17,7%; точный Фишер П <.001) клетки по сравнению с CCRCC. Эти результаты демонстрируют отдельный иммунный репертуар RCC хромофоба RCC.

Примечательно, что оценка иммуногистохимии (IHC) 4 образцов RCC хромофоба и 3 образцов CCRCC показала, что хромофоб RCC-инфильтрирующие CD8-позитивные Т-клетки имели более низкую экспрессию иммунной контрольной точки, а также снижение специфичности опухоли и расширение клона по сравнению с CCRCC, что указывает на то, что T-клетки в рамках невыпатентованных. Пособители, а не активные медиаторы противоопухолевого иммунитета. Кроме того, соотношение плотности экспрессии PD-1 к экспрессии CD8, тенденции к снижению в хромофобе RCC против CCRCC (Wilcoxon П = .11), указывая на то, что CD8-позитивные Т-клетки в хромофобе RCC имеют отдельный иммунный фенотип, включая более низкую экспрессию PD-1, клинически действенную иммунную контрольную точку.

Более того, клинический анализ в реальном мире показал, что у пациентов с метастатическим хромофобным RCC, которые получали иммунную терапию, имели плохие результаты выживания по сравнению с пациентами с CCRCC.

«Наше исследование подтверждает клеточное происхождение RCC хромофоба и идентифицировало несколько дифференциально экспрессируемых путей, поддерживая исследование новых мишеней для терапии RCC хромофоба, включая ферроптоз, передачу сигналов MTORC1 и передачу сигналов IL-15»,-написали автор ведущего исследования Крис Лабаки, MD и соавторы. «Наша работа также дает первый углубленный взгляд на иммунные характеристики хромофоба RCC и почечных онколитических опухолей, выявляя ключевые области иммунной дисфункции, которые обеспечивают механистическую основу для плохих ответов на терапию ICI, наблюдаемые в RCC хромофоба».

Лабаки является жителем внутренней медицины в Медицинском центре Бет Израиль Дьяконесса и научным сотрудником Института рака Дана-Фарбер и Института технологий Массачусетса Массачусетса и Гарварда в Бостоне, штат Массачусетс.

Суммирование обоснования исследования

RCC Chromophobe является вторым наиболее распространенным типом не CCRCC и связан с плохими клиническими исходами по сравнению с другими гистологиями RCC. Хотя ингибирование иммунной контрольно -пропускной пункты является стандартом лечения (SOC) для пациентов с метастатическим CCRCC, эти схемы не были такими эффективными у пациентов с прогрессирующим хромофобным RCC, хотя это было изучено только в небольших популяциях пациентов. В целом, однако, оптимальная стратегия лечения для пациентов с хромофобом RCC является неудовлетворенной потребностью в этой популяции, отчасти потому, что основная биология заболевания плохо изучена.

Хотя предыдущие исследования пытались определить TME и фенотипические состояния популяций иммунных клеток в RCC хромофоба и почечных онколитических опухоли, они все еще не очень хорошо охарактеризованы. Кроме того, точное клеточное происхождение этих заболеваний не было всесторонне идентифицировано.

Из-за этих вопросов без ответа исследователи провели исследование для оценки характеристик опухолевой и иммунной микроокружения хромофобных RCC и почечных онколитических новообразований, а также определяют клинические результаты пациентов с повышенными хромофобными RCC, лечившимися с помощью системных антинопластических терапий.

Изложение дизайна исследования

Исследователи выполнили профилирование одноклеточных транскриптомных и Т-клеточных рецепторов на свежих опухолевых и прилегающих образцах здоровой ткани от 5 пациентов с хромофобными RCC и почечными онколитическими новообразованиями. Машинное обучение использовалось для оценки клеточного происхождения почечных онколитических новообразований и оценки связанных онкогенных путей. Исследователи также использовали IHC для сравнения иммунной инфильтрации между CCRCC и почечными онколитическими новообразованиями.

Кроме того, в исследовании сравнивалась экспрессия иммунной контрольной точки, специфичность опухоли и клональную экспансию между RCC хромофоба и CCRCC. Кроме того, исследователи использовали набор данных IMDC для сравнения клинических результатов с системной терапией первой линии у пациентов с метастатическим хромофобным RCC с пациентами с CCRCC.

Расширение результатов

Четыре из 5 образцов опухоли, включенных в этот анализ, произошли из первичной опухоли почек. Другой образец возник из положительного восстановления лимфатического узла для хромофоба RCC. Во время сбора образцов ни у пациентов не было обработано системной противоопухолевой терапии.

Предполагаемые вариации числа копий (CNV) из данных секвенирования SCRNA (SCRNA-Seq) показали делеции полной хромосомы в 3-х хромофобных образцах RCC, что согласуется с известным геномным профилем этого заболевания. И наоборот, клетки онколитических опухолей (лот) и почечной онкоцитомы (RO) низкоклассника и почечной онкоцитомы не содержали больших событий CNV, что также согласуется с ранее сообщенными результатами.

Анализ машинного обучения данных SCRNA-seq из соответствующих нормальных образцов в исследовательской группе (n = 784) показал, что RCC хромофоба RCC, RO и LOT имеют самый высокий уровень прогнозируемого сходства с клетками ICA. Внешние данные SCRNA-seq в хромофобных RCC-клетках дополнительно подтвердили эти результаты.

Затем исследователи провели дифференциальный анализ экспрессии генов между Hromphobe RCC и его клеткой происхождения (IE, клетки ICA), используя данные SCRNA-seq для дальнейшего понимания изменений транскрипции, связанных с онкогенезом хромфоба RCC. Наиболее повышенные гены в клетках RCC хромофоб по сравнению с клетками ICA были KKK1В Nupr1В Фти FTH1Полем Примечательно, Nupr1В Фти FTH1 Было показано, что все это ингибирует ферроптоз, ключевую молекулярную ось в патогенезе RCC хромофоба, которая может иметь терапевтические уязвимости.

Наиболее подавленные гены в клетках RCC хромофоб по сравнению с клетками ICA были Adgrf5В HSPA1AВ HSPA1BВ HLA-AВ HLO-BВ HLA-CВ HSPA8В HSPA5и HSPA6Полем Примечательно, подавление HLA-AВ HLO-BВ HLA-C связан с устойчивостью к иммунотерапии. HSPA5В HSPA6В HSPA8В HSPA1Aи HSPA1B известно, что подавляют ферроптоз.

Чтобы определить, имели ли Т-клетки, присутствующие в RCC хромофоба, противоопухолевую специфичность для информирования целевых подходов к терапии, исследователи сравнивали одноклеточные данные секвенирования рецептора Т-клеток из образцов CCRCC хромофоба RCC и CCRC. Доля неожиданных клонов Т-клеток, которые обычно наблюдаются, когда Т-клетки не сталкиваются с родственным антигеном, была значительно выше в хромофобе RCC против CCRCC (П = .05). Кроме того, RCC Chromophobe достигли более низкой доли расширенных клонотипов по сравнению с CCRCC. Эти результаты очевидны для низкой специфичности опухоли в RCC хромофоба.

Для дальнейшего изучения адаптивных иммунных возможностей в RCC хромофоб, исследователи провели анализ изолированного Т-клеточного компартмента в 12 688 хромофобных RCC и онколитических опухолевых клетках. Этот анализ показал, что Т-клетки, которые были выделены из RCC хромофоба и других почечных онколитических новообразований, имели низкую опухоль-специфическую экспрессию сигнатур, но высокую вируспецифическую экспрессию сигнатуры.

Оценка экспрессии сигнатур только CD8-позитивных Т-клеток показала, что хромофобные CD8-позитивные Т-клетки имели значительно сниженную опухолевую экспрессию сигнатуры (Wilcoxon П <0,001) и повышенная вирусная экспрессия сигнатур (Уилкоксон П <0,001) по сравнению с CCRCC CD8-позитивными Т-клетками. Подобные паттерны экспрессии были замечены в отношении CD4-позитивной специфичности Т-клеток в этих двух подтипах заболевания. Эти результаты подтверждают обнаружение того, что инфильтрат Т-клеток в клетках RCC хромофоба обладает свойствами.

Результаты клинического анализа и следующие этапы

Затем исследователи провели клинический анализ, используя реальные данные из Международного консорциума базы данных с метастатическим RCC от 229 пациентов с RCC хромофоба; Среди этих пациентов 31 получила терапию на основе ингибитора на основе ICI (ICI), включая двойные схемы ICI (n = 12) или схемы ICI/VEGF, нацеленные (n = 19) в обстановке передней линии. Эта популяция сравнивалась с реальной популяцией 8931 пациента с CCRCC, 856 из которых получили терапию на основе ICI (Dual ICI, n = 503; ICI/VEGF, нацеленная на терапию, n = 353) в условиях первой линии.

При среднем последующем наблюдении 58,6 месяца пациенты с метастатическим хромофобным RCC, которые получали лечение на основе ICI [NR]) против 50,5 месяцев (95% ДИ, 42,5-67,4) у тех, кто имеет метастатический CCRCC (скорректированный HR, 2,80; 95% ДИ, 1,51-5,18). Среднее время к недостаточности лечения (TTF) также было хуже в популяции хромофоба, на 4,5 месяца (95% ДИ, 2,4-16,0) против 11,0 месяцев (95% ДИ, 9,8-13,6) в популяции CCRCC (скорректированный HR, 2,23; 95% CI, 1,43-3,48). Общие показатели ответа (ORR) в этих соответствующих популяциях составляли 12,0% против 47,1% (скорректированное отношение шансов [OR]95% ДИ, 2,95-64,84). Ни один из пациентов с метастатическим хромофобом RCC, которые получали терапию ICI первой линии, не достиг полного ответа по сравнению с 4,9% пациентов в метастатической популяции CCRCC.

Примечательно, что исследователи не наблюдали серьезных различий в результатах выживания между двумя подгруппами среди пациентов, которые получали передовую терапию VEGF. Медиана ОС составляла 23,1 месяца (95% ДИ, 19,1-35,6) в популяции хромофоба против 26,4 месяца (95% ДИ, 25,5-27,7) в чистой популяции клеток (скорректированный ЧСС, 1,25; 95% ДИ, 0,98-1,59). Кроме того, средний TTF составлял 7,3 месяца (95% ДИ, 5,1-8,7) в подгруппе хромофоба против 8,3 месяца (95% ДИ, 8,0-8,4) в подгруппе четкой ячейки (HR, 1,25; 95% ДИ, 1,01-1,56).

Важно отметить, что пациенты с метастатическим хромофобным RCC, которые получали лечение ингибиторами mTOR первой линии эверолимус (AFINITor) или Temsirolimus (Torisel), достигли более высокой медианной OS с пациентами с метастатическим CCRC, при 41,3 месяца (95% CI, 14,4-NR) VS 13,4 месяца (95% CI, CI. 0,77; Аналогичным образом, среднее преимущество TTF наблюдалось в популяции хромофоба в 7,84 месяца (95% ДИ, 5,29-16,6) против 3,45 месяца (95% ДИ, 2,99-3,98) в чистой популяции клеток (скорректированный ЧСС, 0,52; 95% ДИ 0,33-0,82).

В целом, результаты OS и TTF были сходными среди пациентов с RCC хромофоб, независимо от того, получили ли они терапию на основе ICI на основе ICI, терапию нацеленной на VEGF или ингибитор mTOR.

«Идентифицируя эти ключевые оси иммунной дисфункции, эти данные обеспечивают основу для рационального дизайна будущих стратегий иммунотерапии для хромофоба RCC, включая увеличение презентации антигена опухолевых клеток и расширение репертуара опухоли-специфических CD8-позитивных Т-клеток, которые проникают в TME»,-заключили авторы.

Ссылка

Labaki C, Saad E, Madsen KN, et al. Опухолевая интрина и микроокружение детерминанты нарушенной противоопухолевой активности при хромофобной почечной карциноме. J Clin OncolПолем 2025; 43 (23): 2639-2654. Два: 10.1200/JCO-25-00234

2025-08-08 14:02:00


1754662909
#Исследование #микроокружения #хромофоба #RCC #показывает #детерминанты #нарушения #противоопухолевого #иммунитета