ИССЛЕДОВАНИЕ Новая эра в разработке лекарств: пероральные пептиды

На протяжении десятилетий значительное количество белков, жизненно важных для лечения различных заболеваний, было трудно воспроизвести для пероральной лекарственной терапии. Традиционные малые молекулы часто с трудом связываются с белками с плоской поверхностью или требуют специфичности к определенным гомологам белков. Как правило, более крупные биологические препараты, способные воздействовать на эти белки, требуют инъекций, что ограничивает комфорт и доступность для пациентов.

В новом исследовании, опубликованном 28 декабря в журнале Природа Химическая БиологияПо словам News.ro, ученые из EPFL (Федеральной политехнической школы Лозанны, Швейцария) достигли важного этапа в разработке лекарств.

Их исследования указывают на новый класс пероральных препаратов, решающих давнюю проблему фармацевтической промышленности.

«Существует множество заболеваний, для которых определены мишени, но лекарства, которые их связывают и достигают, разработать не удалось», — объясняет профессор Кристиан Хейнис из EPFL.

По словам швейцарского профессора, большинство из них являются видами рака, и многие из мишеней этих видов рака представляют собой белок-белковые взаимодействия, важные для роста опухоли, но которые невозможно ингибировать.

Исследование было сосредоточено на циклических пептидах, которые представляют собой универсальные молекулы, известные своим высоким сродством и специфичностью в связывании сложных мишеней заболеваний.

В то же время разработка циклических пептидов в качестве пероральных препаратов оказалась затруднительной, поскольку они быстро перевариваются или плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

«Циклические пептиды представляют большой интерес для разработки лекарств, поскольку эти молекулы могут связываться со сложными мишенями, для которых было трудно создать лекарства с использованием общепринятых методов», сказать проф. Хейнис.

Кроме того, циклические пептиды обычно нельзя вводить перорально, как таблетки, что значительно ограничивает их применение, отмечает он.

Исследовательская группа нацелилась на фермент тромбин, который является важной мишенью заболевания из-за его центральной роли в свертывании крови; регуляция тромбина имеет важное значение для профилактики и лечения тромботических заболеваний, таких как инсульты (инсульт) и инфаркты (инфаркт миокарда).

Чтобы создать циклические пептиды, которые могут нацеливаться на тромбин и являются достаточно стабильными, исследователи разработали стратегию двухэтапного комбинаторного синтеза, позволяющую синтезировать обширную библиотеку циклических пептидов с тиоэфирными связями, которые повышают их метаболическую стабильность при пероральном введении.

«Теперь нам удалось создать циклические пептиды, которые связываются с мишенью заболевания по нашему выбору и которые также можно вводить перорально», — объясняет профессор Хейнис.

С этой целью команда разработала новый метод, с помощью которого тысячи небольших циклических пептидов со случайными последовательностями химически синтезируются на наноуровне и проверяются в высокопроизводительном процессе.

Процесс нового метода включает два этапа и происходит в одном и том же контейнере с реагентами — особенность, которую химики называют «одним горшком».

Первый шаг заключается в синтезе линейных пептидов, которые затем подвергаются химическому процессу с образованием кольцевой структуры – технически говоря, «циклизуются».

Это делается с помощью «бис-электрофильных связующих» — химических соединений, используемых для соединения двух молекулярных групп вместе — для образования стабильных тиоэфирных связей.

На втором этапе циклические пептиды подвергаются ацилированию — процессу, при котором к ним присоединяются карбоновые кислоты, что еще больше разнообразит их молекулярную структуру.

Этот метод устраняет необходимость в промежуточных стадиях очистки, обеспечивая высокопроизводительный скрининг непосредственно в синтезаторных планшетах, объединяя синтез и скрининг тысяч пептидов для выявления кандидатов с высоким сродством к конкретным мишеням заболевания – в данном случае, тромбину.

Используя этот метод, команде удалось создать обширную библиотеку из 8448 циклических пептидов со средней молекулярной массой около 650 дальтон (Да), что немного превышает максимальный предел в 500 Да, рекомендуемый для перорально доступных малых молекул.

Циклические пептиды также показали высокое сродство к тромбину.

При тестировании на крысах пептиды показали пероральную биодоступность до 18%, а это означает, что при пероральном введении циклического пептидного препарата 18% его успешно попадает в кровоток и оказывает терапевтический эффект.

Учитывая, что циклические пептиды, вводимые перорально, обычно имеют биодоступность менее 2%, увеличение этого показателя до 18% представляет собой значительный прогресс для лекарств в категории биологических препаратов, в которую входят пептиды.

Сделав циклические пептиды доступными для перорального применения, команда открыла новые возможности для лечения ряда заболеваний, с которыми было трудно справиться с помощью обычных пероральных препаратов.

Универсальность метода означает, что его можно адаптировать для воздействия на широкий спектр белков, что потенциально может привести к прорывам в областях, где медицинские потребности в настоящее время не удовлетворены.

По словам исследователей, чтобы применить метод к более сложным мишеням заболеваний, таким как белково-белковые взаимодействия, вероятно, потребуется синтезировать и изучить более крупные библиотеки.

На следующем этапе этого проекта команда нацелится на несколько целей внутриклеточного белок-белкового взаимодействия, для которых было сложно разработать ингибиторы на основе классических малых молекул.

Они уверены, что по крайней мере для некоторых из них можно разработать циклические пептиды для перорального применения.