Эта статья была проверена в соответствии с редакционным процессом и политикой Science X. Редакторы выделили следующие атрибуты, гарантируя при этом достоверность контента:
проверенный фактами
рецензируемое издание
надежный источник
корректура
Хорошо! Карта плотности крио-ЭМ (вверху слева) и модель в ленточном представлении (вверху справа) комплекса NTCP-BLV-Fab3-Nb. Взаимодействие между BLV и NTCP (нижняя панель). Плотность ЭМ для BLV отображается в виде синей сетки. Кредит: ETH Цюрих
× закрыть
Карта плотности крио-ЭМ (вверху слева) и модель в ленточном представлении (вверху справа) комплекса NTCP-BLV-Fab3-Nb. Взаимодействие между BLV и NTCP (нижняя панель). Плотность ЭМ для BLV отображается в виде синей сетки. Кредит: ETH Цюрих
Недавняя статья в журнале Nature Communications описывает структурную основу имитированного взаимодействия вирусного пептида HBV/HDV с его рецептором NTCP.
HBV, оболочечный ДНК-вирус, вызывает острую и хроническую инфекцию печени, а также хроническую форму, внося существенный вклад в общее бремя заболеваний печени, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Кроме того, вирус гепатита D (HDV), сателлитный вирус с оболочкой РНК, который использует поверхностные белки HBV при коинфекции HBV/HDV, усиливает тяжесть заболевания печени. NTCP (SLC10A1), участвующий в энтерогепатической циркуляции солей желчных кислот, был идентифицирован как рецептор HBV/HDV.
Предыдущие исследования показали, что вирусное взаимодействие с NTCP опосредовано N-концевым миристоилированным доменом preS1 большого поверхностного белка HBV/HDV. Однако точный механизм распознавания вируса, опосредованного NTCP, оставался неясным. Было признано, что стратегии, направленные на ингибирование или нарушение связывания preS1 с NTCP, обещают предотвратить инфекцию HBV/HDV.
В 2023 году коммерчески доступный препарат булевиртид (BLV, также известный как Hepcludex) получил одобрение на рынке для лечения хронической инфекции HDV в Европе. BLV демонстрирует чрезвычайно высокую ингибирующую способность в отношении HBV и HDV, а также было продемонстрировано, что BLV ингибирует опосредованное NTCP поглощение солей желчных кислот.
Группа профессора Каспара Лохера (IMBB, ETHZ) с сотрудниками сообщила о крио-ЭМ структурах вирусного пептида, связанного с булевиртидом, NTCP человека, с разрешением 3,4 Å. Исследования дают представление о механизме ингибирования BLV и взаимодействии NTCP с вирусным пептидом preS1.
В сочетании с функциональным анализом исследование расширяет молекулярное понимание того, как BLV блокирует инфекцию HBV/HDV, что открывает перспективы для разработки дополнительных терапевтических мер против HBV/HDV, предотвращения проникновения вируса в гепатоциты и, таким образом, уменьшения повреждения печени, связанного с HBV/HDV.
Лю Х. и его коллеги показали, что NTCP, восстановленный на нанодиске, может захватываться субвирусными частицами HBV, полученными от пациента (SVP), продемонстрировав связывание NTCP с SVP. Транспорт TC с помощью NTCP полностью ингибировался при высоких концентрациях BLV. Чтобы получить структурное представление о том, как BLV взаимодействует с NTCP, они создали фрагмент антигенсвязывающего антитела (Fab), специфичный для комплекса NTCP-BLV.
Исследователи получили ЭМ-карту плотности 3,4 Å, показывающую превосходную плотность для NTCP, связанного BLV и Fab3. EM-карта выявила хорошо разрешенную плотность BLV, расположенную как в туннеле, так и на поверхности NTCP, что позволило им построить все 47 аминокислот и миристоильную часть пептида BLV. Миристоильная группа BLV взаимодействует с поверхностью TM4 и TM5 NTCP и подвергается воздействию липидного бислоя.
Начиная с Gly2, первые 19 остатков BLV принимают глобулярную форму, образующую пробку, вклинивающуюся внутри транслокационного туннеля и достигающую середины бислоя мембраны. Струнный домен BLV (Pro21-Gly48) покрывает поверхность пробки и пересекает внеклеточную поверхность NTCP.
В заключение, исследование раскрывает молекулярную основу взаимодействия вирусного preS1 с его рецептором NTCP и ингибирование этого взаимодействия коммерческим препаратом булевиртидом. Полученные данные позволяют исследователям рационализировать специфичность HBV/HDV для человеческого NTCP и объяснить, почему мутация S267F у людей представляет собой нарушение транспорта солей желчных кислот с одновременной устойчивостью к HBV/HDV. Это может быть полезно для разработки более мелких лекарств (пептидомиметики), которые улучшат фармакологию BLV и предотвратят связывание и инфицирование HBV и HDV.
Исследование проводилось в сотрудничестве с группой Косьякова (Чикагский университет), группой Урбана (Гейдельбергский университет), группой Глебе (Университет Юстуса Либиха, Гиссен) и группой Гейера (Университет Юстуса Либиха, Гиссен).
Больше информации:
Хунтао Лю и др., Структура противовирусного препарата булевиртида, связанного с белком рецептора вируса гепатита B и D NTCP, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46706-w
Информация журнала:
Природные коммуникации
2024-03-25 16:50:30
1711386207
#Исследование #описывает #структуру #противовирусного #препарата #булевиртида #связанного #белком #рецептора #вируса #гепатита #NTCP
