Исследование показывает, как диабет замедляет заживление глаз

Исследователи из Cedars-Sinai дали новое понимание того, как диабет задерживает заживление ран в глазу, впервые выявив два связанных с болезнью изменения в глазу. роговица.

Согласно пресс-релизу Медицинского центра Cedars-Sinai (CSMC), исследование,¹ которая была опубликована в рецензируемом журнале Диабетобнаружили три терапевтических пути, которые обратили эти изменения вспять и частично восстановили функцию заживления ран роговицы — открытие, которое в конечном итоге может привести к новым методам лечения диабета.

«Мы обнаружили, что диабет вызывает больше клеточных изменений, чем мы знали ранее», — сказал Александр Любимов, доктор медицинских наук, директор программы для глаз в Институте регенеративной медицины Совета управляющих Cedars-Sinai и старший автор статьи. «Открытие не влияет на последовательность генов, но влечет за собой определенные модификации ДНК, изменяющие экспрессию генов — так называемые эпигенетические изменения».

CSMC отметил в своем пресс-релизе, что более 37 миллионов человек в Соединенных Штатах — 11% населения — страдают диабетом, системным заболеванием, которое может привести к заболеванию почек, болезни сердца, ампутации, инсульту и повреждению нервов. Большинство препаратов для лечения диабета предназначены для повышения толерантности к глюкозе или восполнения дефицита инсулина, но не воздействуют на молекулярные и клеточные изменения или связанные с ними осложнения.

Согласно пресс-релизу, новое исследование также впервые определяет важную роль Wnt-5a, секретируемого сигнального белка, который исследователи обнаружили ответственным за заживление ран роговицы и функцию стволовых клеток — клеток, способных дифференцироваться во многие типы клеток.

«Существующие методы лечения устраняют только симптомы, поэтому необходимо срочно понять молекулярные механизмы проблем с заживлением ран, связанных с диабетом», — сказал в пресс-релизе Ручи Шах, доктор медицинских наук, ученый из лаборатории Любимова и первый автор исследования. «Понимание этого нового эпигенетически регулируемого механизма заживления ран может привести к терапевтическим методам лечения, которые могут помочь пациентам избежать дальнейших долгосрочных проблем со здоровьем глаз».

Хотя основное внимание при диабетическом заболевании глаз уделяется сетчатке, до 70% больных диабетом страдают от проблем с роговицей, прозрачной защитной внешней поверхностью глаза. При запущенном диабете стволовые клетки роговицы становятся дисфункциональными, и роговица заживает медленнее и менее полностью после травмы или таких процедур, как хирургия катаракты и лазерное лечение диабетической ретинопатии.¹

Чтобы идентифицировать эпигенетические изменения, обнаруженные в этом исследовании — изменения, не зашитые в геном с рождения, а введенные позже, — Любимов и его команда сравнили клетки роговицы шести больных диабетом с клетками пяти здоровых доноров. Они обнаружили, что в диабетической роговице репрессирован белковый продукт гена WNT5A. Кроме того, в образцах диабетиков они обнаружили увеличение микроРНК, которая ингибирует WNT5A.

CSMC указал, что исследователи затем индуцировали раны клеток роговицы в культуре и культурах органов роговицы, а также протестировали три вмешательства, предназначенные для нормализации экспрессии белка Wnt-5a. Затем исследователи напрямую добавили белок Wnt-5a; они представили ингибитор метилирования ДНК, изначально одобренный для лечения рака; и они нацелены на уровни микроРНК с помощью нового подхода к генной терапии с использованием наноразмерного соединения. Команда разработала соединение, в котором используются синтетические молекулы для блокировки микроРНК, в качестве замены вирусной генной терапии, которая, как они обнаружили, токсична для стволовых клеток.

По данным CSMC, все три терапевтических метода в образцах больных диабетом стимулировали выработку маркеров стволовых клеток и улучшали регенерацию тканей, ускоряя заживление ран.

«Новые методы лечения, направленные на устранение эпигенетических эффектов, могут улучшить функцию роговицы, а также могут оказаться значительными при других диабетических осложнениях», — сказал Клайв Свендсен, доктор философии, директор Института регенеративной медицины при Совете управляющих и соавтор исследования, в пресс-релизе CSMC. «Эта работа, безусловно, помогает продвинуться вперед».

Исследователи продолжат анализировать свои данные, чтобы лучше понять механизмы WNT5A и другие гены, связанные с заживлением ран. Они также изучают комбинированную терапию, нацеленную на метилирование как микроРНК, так и ДНК, в надежде, что она более полно нормализует заживление ран за счет увеличения количества белка Wnt-5a.

«Наша цель — разработать препараты пролонгированного действия для заживления ран роговицы», — сказал Любимов. «Препараты, одобренные FDA и легко применяемые, могут стать одним из наиболее многообещающих подходов для эффективной терапии в будущем».

Согласно пресс-релизу, исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения и Советом управляющих Cedars-Sinai.

Ссылка:

Шах, Р., Спектор, Т.М., Вайзенбергер, DJ и другие. Инверсия двойной эпигенетической репрессии неканонического Wnt-5a нормализует заживление ран диабетического эпителия роговицы и стволовых клеток. Диабет (2023). https://doi.org/10.1007/s00125-023-05960-1