Известно, что старение и нейродегенерация разрушают выработку функциональных белков в клетках – процесс, называемый «протеостаз», или белковой гомеостаз. Клетки мозга, в частности, становятся жертвами протеостаза, которые связаны с накоплением белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях. В новом исследовании, опубликованном 30 июля в НаукаСтэнфордские исследователи обнаружили каскад событий, которые приводят к снижению протеостаза в стареющих мозгах.
Результаты, основанные на изучении бирюзового убийства, закладывают основу для разработки терапии, которая может бороться и предотвращать нейродегенеративные заболевания у людей – и постепенное снижение умственных способностей, с которыми мы все столкнемся с мы все столкнемся.
Мы знаем, что многие процессы становятся более дисфункциональными со старением, но мы действительно не понимаем фундаментальных молекулярных принципов того, почему мы стареем. Наше новое исследование начинает предоставлять механистическое объяснение явления, широко наблюдаемого во время старения, которое является повышенной агрегацией и дисфункцией в процессах, которые производят белки ».
Джудит Фридман, автор исследования, председатель Дональда Кеннеди в Школе гуманитарных наук и наук в Стэнфорде
Набор проблемы
Бирюзовый убийца, И Thobobus furzeriявляется яркой красочной рыбой, которая адаптирована к процветанию в эфемерных пресноводных бассейнах африканской саванны. Killifish, самые короткие позвоночные, выведенные в неволе, развивают много проблем, когда они стареют и обеспечивают отличную модель ускоренного старения. Изучать, почему и как возраст мозга будет сложнее у долгоживущих животных, таких как мыши.
Чтобы сделать свое новое открытие, исследователи провели всестороннее исследование протеостаза в мозге старения убийства. Ученые сравнили молодых, взрослых и старых убийств. Они смотрели на различных игроков в производстве белка, таких как концентрации аминокислот, уровни передачи РНК, мессенджер РНК (мРНК), белки и многое другое.
В клетках протеостаз уравновешивает синтез и деградацию белка, а также предотвращает агрегацию белка – вредные комки белков, которые могут быть результатом ошибок в складывании белков. Протеостаз дисфункция и агрегация являются частью серии молекулярных и клеточных изменений, классифицированных как стареющие признаки. Протеостаз привлек внимание как вероятную связь между старением мозга и нейродегенеративными заболеваниями, связанными с агрегацией белка, такими как Альцгеймер.
Лаборатория Фридмана исследует, как клетки достигают протеостаза и ранее сосредоточились на том, как старение влияет на протеостаз в простых моделях старения, предоставленных дрожжами и круглыми червями. Новое исследование подтверждает, что процессы старения, наблюдаемые в этих простых организмах, отражают процессы у более сложных позвоночных, таких как убийца и людей.
«С старением проблемы загадочно возникают на многих уровнях – на механистическом, клеточном уровне и уровне органов – но одна общность заключается в том, что все эти процессы опосредованы белками», – сказал Фридман. «Это исследование подтверждает, что во время старения центральный механизм, который делает белки, начинает иметь проблемы с качеством».
В конечном счете, команда обнаружила разрушение на определенной стадии синтеза белка, называемого удлинением трансляции. На этом этапе рибосома выполняет свою роль в качестве клеточного механизма, ответственного за преобразование мРНК в белки путем перемещения вдоль мРНК и добавления аминокислот один за другим. В стареющем рыбном мозге исследователи задокументировали столкновение рибосомов и остановки, что привело к снижению уровня белков и агрегации белка.
«Наши результаты показывают, что изменения в скорости движения рибосомы вдоль мРНК могут оказать глубокое влияние на гомеостаз белка-и подчеркнуть основную природу« регулируемой »скорости удлинения трансляции различных мРНК в контексте старения»,-сказал Jae Ho Lee, соавтор автора статьи, который работал над этим в качестве постсорторского ученого в лаборатории Frydman. Сейчас он является доцентом в Университете Стони Брук.
Открытие помогло осветить еще одну загадку старения. Один из отличительных черт старения во всех организмах, включая людей, называется «развязка белка-транскрипта». В этом явлении изменения в уровнях некоторой мРНК больше не коррелируют с изменениями уровней белка у пожилых людей. Новое исследование показывает, что изменения в синтезе белка во время старения, включая рибосомы, могут объяснить «развязка белка-транскрипта». Поскольку многие из пораженных белков участвуют в поддержании и целостности генома, эти новые наблюдения рационализируют, почему эти процессы снижаются во время старения.
«Показывание того, что процесс производства белка теряет верность со старением, обеспечивает своего рода основное обоснование того, почему все эти другие процессы начинают сработать с возрастом», – сказал Фридман. «И, конечно, ключ к решению проблемы – это понять, почему она пошла не так. В противном случае вы просто возитесь в темноте».
Будущее исследование старения
В качестве следующего шага исследователи будут непосредственно изучить, как дисфункция рибосом, которую они идентифицировали как ключевой виновник снижения протеостаза, может способствовать возрастным нейродегенеративным расстройствам у людей. Они также хотят знать, может ли нацеливание эффективности трансляции или контроль качества рибосомы при обработке восстановить протеостаз в клетках мозга и даже задержать связанное с старением снижение когнитивных средств.
«Эта работа дает новую информацию о биогенезе, функциях и гомеостазе белка в целом, а также новую потенциальную цель для вмешательства для заболеваний, связанных с старением»,-сказал Ли.
Кроме того, исследовательская группа изучает, что приводит к снижению когнитивных средств с возрастом, и как модулирование таких процессов может формировать долговечность в ряде различных видов.
Источник:
Ссылка на журнал:
Фрейя, Д., и дрПолем (2025). Измененная удлинение перевода способствует ключевым признакам старения в убийственном мозге. НаукаПолем doi.org/10.1126/science.adk3079Полем
2025-08-01 00:12:00
1754009108
#Исследование #проливает #свет #на #молекулярные #механизмы #старения #мозга
Читайте также
