Открытие лекарств может оказаться утомительным процессом проб и ошибок.
Ученые, использующие метод открытия лекарств на основе фрагментов, связывают фрагменты разных молекул вместе, чтобы создать более мощный препарат, но могут не знать, работает ли соединение, пока не будут потрачены миллионы долларов на исследования и разработки.
Исследования Нового Университета в Буффало могут предложить более рациональный подход, позволяющий производителям лекарств определить жизнеспособность конструкции, основанной на фрагментах, на более ранних этапах процесса.
Разрабатывая препарат на основе фрагментов для лечения рака легких, команда под руководством UB обнаружила, что соединение фрагментов вместе оказывает большое влияние на эффективность.
«Несмотря на то, что мы состояли из одних и тех же фрагментов молекул, мы обнаружили, что одно из наших соединений было супераддитивным, а другое практически неактивным. Основное различие между ними заключалось в точках, в которых их фрагменты соединялись друг с другом», — говорит Дэвид Хеппнер, доктор философии, Джере Соло, доцент кафедры медицинской химии Колледжа искусств и наук Университетского университета и соавтор исследования, опубликованного 20 февраля в журнале Химия связи, журнал Nature Portfolio с открытым доступом.
Фрагменты молекул часто соединяются друг с другом с помощью другой молекулы, обычно называемой линкерами. Большое внимание уделяется их длине и виду атомов внутри, а их расположение на фрагментах или точках соединения часто оставлено на волю случая.
Но Хеппнер и его команда говорят, что определение оптимальной точки соединения на начальном этапе, хотя и является, возможно, обременительным, но наиболее эффективным способом.
«Мы считаем, что наш подход делает процесс оптимизации лекарств более интеллектуальным и сводит к минимуму объем работы, необходимый для поиска наиболее мощной структуры», — говорит соавтор Блессинг Огбу, аспирант лаборатории Хеппнера.
Ставки в открытии лекарств высоки: по оценкам, на разработку нового лекарства уходит в среднем 12 лет и 2,7 миллиарда долларов. Большинство лекарств даже не попадают на рынок; например, 97% лекарств от рака не проходят клинические испытания.
Открытие лекарств на основе фрагментов (FBDD) стало востребованным методом. Связанные фрагменты могут связываться с мишенью лекарственного средства, такой как белок или фермент, в нескольких местах одновременно, что делает их более эффективными, чем их родительские молекулы были бы сами по себе.
Команда UB использовала FBDD для разработки ингибиторов, которые могут связываться с несколькими сайтами киназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ключевого белка при немелкоклеточном раке легких. Один из их ингибиторов был связан с центральной группой, а другой — через внешнюю область молекулы.
При тестировании на EGFR в клеточной культуре ингибитор, связанный через внешнюю область, оказался более чем в 1 миллион раз более эффективным.
Любопытно понять, почему команда использовала рентгеновскую кристаллографию и молекулярно-динамическое моделирование, чтобы определить трехмерную структуру двух ингибиторов и то, как они связываются с EGFR.
Инструменты показали, что превосходная эффективность была обусловлена размещением линкера, обеспечивающим большую мобильность и лучшую совместимость с сайтом связывания EGFR. Они также исключили более традиционные атрибуты -; длина и тип атома -; находясь за повышенной потенцией.
«Предыдущие исследования подчеркнули важность гибкости линкеров, но мы считаем, что наши ингибиторы уникальны, учитывая их широкий диапазон эффективности, несмотря на относительно небольшие различия в структуре линкера», — говорит соавтор Стефан Лауфер, доктор философии из Университета Эберхарда Карлса. Тюбинген.
Среди других соавторов из UB: Тахере Дамгани, доктор философии, научный сотрудник с докторской степенью; Сурбхи Читнис, аспирант; и бывшие аспиранты Кэлвин Фам и Брэндон Олиньи. Другие участники представляют Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк, Гарвардскую медицинскую школу, Университет Восточной Финляндии и AssayQuant Technologies, Inc.
Команды Хеппнера и Лауфера подали заявки на патент на ингибиторы EGFR в США и за рубежом и работают с офисом передачи технологий UB.
Лаборатория Хеппнера недавно провела еще одно исследование ковалентных ингибиторов EGFR, которое было опубликовано в Журнале медицинской химии. Написанный в сотрудничестве с отраслевыми партнерами, он представляет собой обзор лучших практик, а также типичных ошибок при разработке лекарств.
Мы надеемся, что наши недавние исследования и другие подобные им смогут лучше помочь в принятии решений в процессе разработки лекарств, что приведет к экономии средств и сокращению времени на поиск новых методов лечения».
Дэвид Хеппнер, доктор философии, Джер Соло, доцент кафедры медицинской химии Колледжа искусств и наук Университетского университета
Оба исследования были поддержаны Национальными институтами здравоохранения.
Источник:
Ссылка на журнал:
Виттлингер Ф., и другие. (2024). Соединение АТФ и аллостерических сайтов для достижения супераддитивного связывания с двухвалентными ингибиторами киназы EGFR. Химия связи. doi.org/10.1038/s42004-024-01108-3.
2024-02-28 20:36:00
1709156192
#Исследования #могут #предложить #более #рациональный #подход #разработке #лекарств #от #рака
