Исследователи демонстрируют роль белка Klotho в формировании остеоартрита

Исследователи в Соединенных Штатах и ​​Японии обнаружили новый механизм, который связывает возрастное уплотнение хрящевой ткани с репрессией ключевого белка, связанного с долголетием. Эти результаты улучшают понимание механизмов, которые приводят к ухудшению состояния суставов, что вызывает остеоартрит, согласно авторам нового исследования, опубликованного 10 января в Связь с природой.

В ходе исследования исследователи показали, что усиление жесткости внеклеточного матрикса — сети белков и других молекул, которые окружают и поддерживают ткани в организме — приводит к снижению уровня так называемого «белка долголетия», называемого Клото (α-Клото). в коленном хряще в результате эпигенетических изменений. Это уменьшение Klotho затем повредило клетки в здоровом хряще, называемые хондроцитами. И наоборот, воздействие на состарившиеся хондроциты более мягкого внеклеточного матрикса восстановило коленный хрящ до более молодого состояния.

Поскольку жесткость внеклеточного матрикса является определяющей чертой старения хряща, эти результаты демонстрируют роль Клото в формировании остеоартрита и предлагают новые потенциальные цели лечения для восстановления здоровья хряща. Исследователи также отмечают, что их результаты могут быть применимы к тому, как эпигенетические факторы, вызванные старением, воздействуют на другие ткани по всему телу.

Это исследование улучшает наше механистическое понимание того, почему возникает остеоартрит, и прокладывает путь к разработке терапевтических средств для предотвращения этих изменений. Такая терапия важна, потому что в настоящее время не существует модифицирующих болезнь методов лечения остеоартрита; лучшее, что мы можем сделать сейчас, это свести к минимуму боль и инвалидность. Поскольку жесткость матрикса является особенностью стареющих тканей по всему телу, мы ожидаем, что эти результаты могут также иметь значение, помимо восстановления хряща, для области исследований старения».

Фабризия Амбросио, доктор философии, магистр медицины, первый директор Исследовательского центра Атлантической хартии по восстановлению опорно-двигательного аппарата Научно-исследовательского института Шона Адамса в реабилитационной сети Сполдинга и член факультета физической медицины и реабилитации Гарвардской медицинской школы.

Изучение первопричины необратимого повреждения хряща

Остеоартрит возникает, когда хрящ в суставе затвердевает и начинает разрушаться, что затем повреждает подлежащую кость, что приводит к боли, отеку и ощущению скованности. Остеоартрит является наиболее распространенной формой артрита, поражающей примерно 32,5 миллиона человек только в Соединенных Штатах, и ожидается, что показатели будут расти по мере старения населения и тенденций к ожирению. Остеоартрит может значительно помешать человеку выполнять рутинные повседневные задачи; около половины взрослых с этим заболеванием находятся в трудоспособном возрасте, что влияет на их способность зарабатывать на жизнь.

В настоящее время нет методов лечения, способных обратить вспять жесткость хряща и вызванное этим повреждение. Такие методы лечения, как физические упражнения, потеря веса, физиотерапия, лекарства, инъекции и операции по замене суставов, направлены на уменьшение боли и улучшение подвижности. Многое осталось неизвестным о молекулярных причинах этого повреждения и способах его лечения. Эти неизвестные особенно характерны для остеоартрита коленного сустава, когда ни одно отдельное событие не вызывает повреждения хряща, а самым большим прогностическим фактором риска является старение.

Исследователи все чаще стремятся лучше понять роль эпигенетики или то, как изменения в поведении и окружающей среде по мере старения людей влияют на работу генов, могут влиять на ткани и патологические процессы во всем организме.

Используя передовую технологию масс-спектрометрии, исследователи наметили траекторию структурных и белковых изменений у мышей с остеоартритом коленного сустава в течение их жизни и в зависимости от пола. Затем они сравнили свои выводы с текущим пониманием остеоартрита коленного сустава у людей.

Исследователи обнаружили, что Клото активно участвует в молекулярном процессе, который привел к остеоартриту. Эта работа была продолжением предыдущих исследований, показывающих, что Клото защищает митохондрии в скелетных мышцах и играет ключевую роль в регенерации скелетных мышц после травмы. С возрастом уровень клото снижается, поэтому его называют белком долголетия.

Новый анализ показал, что, когда ткань коленного хряща становится более жесткой, ген, кодирующий Клото, подавляется. Они подтвердили это на моделях молодых и старых клеток хондроцитов, ответственных за формирование хряща, которые были посеяны в средах, имитирующих жесткость молодых и старых тканей. Молодые клетки хондроцитов выглядели старыми, когда их помещали на жесткую поверхность из-за потери Klotho, но когда исследователи защищали клетки от жесткости окружающей среды, они наблюдали здоровье хондроцитов.

«Эти результаты представляют собой убедительную новую парадигму, которая будет важна для понимания связи между возрастной жесткостью тканей и риском развития остеоартрита при старении», — сказал Хиротака Иидзима, доктор философии, физиотерапевт, доцент Института перспективных исследований. и Высшая школа медицины Университета Нагои.

Интересно, что их анализ также показал, что заболеваемость остеоартритом у самцов мышей увеличивалась с возрастом, в то время как у самок мышей заболевание не проявлялось, и их хрящевая ткань в целом сохранялась. Это неожиданное открытие отличается от реакции, наблюдаемой у людей, у которых у женщин в постменопаузе вероятность развития тяжелого остеоартрита коленного сустава значительно выше, чем у мужчин. По словам авторов, эти результаты требуют дальнейшего изучения, и в лаборатории доктора Амбросио в настоящее время проводится проект по изучению влияния менопаузы на остеоартрит коленного сустава на молекулярном уровне.

Будущие исследования направлены на устранение пробелов в терапии возрастных состояний.

С помощью последних результатов исследователи планируют изучить, есть ли способы вмешаться в процесс заболевания, который приводит к остеоартриту, например, путем блокирования пути, подавляющего Клото, даже в условиях жесткой среды внеклеточного матрикса. Они надеются, что их результаты могут быть использованы для разработки методов лечения остеоартрита и других состояний, вызванных старением.

«Мы заинтересованы в оценке того, может ли эпигенетическая регуляция Клото и других факторов долголетия внеклеточным матриксом объяснить функциональное ухудшение тканей во всей системе», — сказал доктор Амбросио.

В дополнение к докторам. Амбросио и Иидзима, соавторы исследования, включают Габриэль Гилмер, BCE, Кай Ван, доктор философии, Эллисон С., Бин, доктор медицины, доктор философии, Ючен Хе, Ханг Линь, доктор философии, Ван-Йи Тан, доктор философии, Дэниел Ламонт, доктор философии , Чиа Тай, MS, Акира Ито, доктор философии, PT, Джеффри Дж. Джонс, доктор философии и Кристофер Эванс, доктор философии.