Исследователи идентифицируют ключевые регуляторы, участвующие в генезе поражений рассеянного склероза

С помощью скрининга CRISPR исследователи LMU предоставили первую в истории комплексную молекулярную характеристику инфильтрации Т-клеток в центральную нервную систему людей с рассеянным склерозом.

Рассеянный склероз (РС) — наиболее распространенное инвалидизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) у молодых людей. Заболевание инициируется при активации аутореактивной Т-клетки проникают в ЦНС и вызывают каскад повреждений тканей. Важность этой инфильтрации Т-клеток хорошо подтверждена исследованиями на моделях заболевания на грызунах и на людях.

Несмотря на эти знания, нам не хватало полного понимания основных молекул, которые регулируют миграцию аутореактивных Т-клеток в ЦНС».

Мартин Кершенштейнер, директор Института клинической нейроиммунологии LMU

Это был дефицит знаний, который попыталась восполнить команда под руководством Кершенштейнера и Наото Каваками из Биомедицинского центра LMU в Мюнхене. Как сообщают исследователи в Природа Нейронаукиим удалось идентифицировать 5 основных ингибиторов и 18 основных посредников миграции Т-клеток в ЦНС с помощью полногеномного анализа.

Полногеномный экран CRISPR in vivo на модели крысы

Мюнхенские исследователи применили подход редактирования генов, который ранее не использовался в моделях рассеянного склероза. «Технология CRISPR открывает возможность проведения комплексного и объективного скрининга потери функций на моделях заболеваний in vivo», — объясняет Каваками. До сих пор полногеномные скрининги CRISPR в основном использовались в исследованиях, касающихся патогенеза рака, но еще не в отношении рассеянного склероза.

«Мы использовали модель рассеянного склероза на грызунах и объединили беспристрастный полногеномный скрининг CRISPR с функциональными проверочными исследованиями in vivo, многофотонной микроскопией и механистическими экспериментами in vitro, чтобы обеспечить определенную молекулярную характеристику центрального этапа патогенеза рассеянного склероза, инфильтрации аутореактивных клеток. Т-клетки в ЦНС», — говорит Каваками.

Всего исследователи выявили 5 основных ингибиторов и 18 основных посредников этого механизма.
По сути, эти регуляторы можно отнести к трем функциональным категориям, которые необходимы Т-клетке для перехода из крови в мозг. Адгезия Т-клеток к эндотелию сосудов посредством молекулы интегрина альфа-4 является важным процессом в начале трансмиграции. На следующем этапе Т-клетки выходят из кровеносного сосуда. Их движение контролируют мессенджеры, которые распознаются специфическим белком — хемокиновым рецептором CXCR3. Третья функциональная категория относится к молекулам, которые регулируют то, как Т-клетки регистрируют привлекательные сигналы из крови.

По словам Кершенштейнера, основные преимущества исследования двояки. «Наше исследование подтвердило для аутореактивных Т-клеток, которые мы изучали, что ключевые молекулы этого механизма уже являются мишенью терапии рассеянного склероза и используются в клинической практике». Более того, добавляет он, подход, принятый исследователями, который теперь подтвержден и в отношении возможности передачи человеку, может быть применен к другим, менее изученным вопросам, таким как миграция других вредных популяций иммунных клеток из крови в организм. нервная система.