Чтобы переосмыслить существующие доклинические исследования болезни Альцгеймера, нейробиологи Медицинской школы Питтсбургского университета создали первую модель наследственной болезни Альцгеймера, отличную от человека, у мартышек, изложив свой подход в Болезнь Альцгеймера и деменция: трансляционные исследования и клинические вмешательства.
В настоящее время исследователи работают над характеристикой и подтверждением генетических, молекулярных, функциональных и когнитивных особенностей старения и болезни Альцгеймера у мартышек, которые содержат мутации в том же гене, который связан с ранним началом заболевания у людей. Ученые надеются ускорить темпы разработки лекарств и восстановить основу для будущих трансляционных исследований, одновременно преодолевая ограничения, присущие существующим доклиническим моделям.
«Мы амбициозны в поиске лекарства от болезни Альцгеймера», — сказал старший автор Афонсо Силва, доктор философии, профессор нейробиологии в Питте. «Мы создаем процесс тщательного, минимально инвазивного стандартизированного тестирования модели болезни Альцгеймера на мартышке и открыто обмениваемся данными».
Семьи мартышек лучше подходят для имитации генетически разнообразной человеческой популяции, чем колония инбредных грызунов. А поскольку продолжительность жизни игрунок короче, чем у других приматов, исследователи могут всесторонне изучить их старение за относительно короткий период времени.
Если дать возможность стареть естественным путем, у мартышек спонтанно разовьются агрегаты токсичного бета-амилоида и тау, что указывает на патологию мозга, подобную болезни Альцгеймера. Чтобы создать игрунок с наследственной предрасположенностью к болезни Альцгеймера, исследователи ввели серию мутаций в гене PSEN1 с помощью генно-инженерной системы Crispr/Cas9. Эти же мутации вызывают раннее начало болезни Альцгеймера у людей.
Пресенилин-1, белок, кодируемый PSEN1, играет ключевую роль в формировании амилоидных клубков, и, как и у людей, у мартышек с мутацией в гене PSEN1 в подростковом возрасте начинают развиваться патологии, подобные болезни Альцгеймера.
При создании модели команда применяет подход «от скамьи к кровати» к мартышкам, как если бы они были пациентами-людьми. Чтобы охарактеризовать и проверить новую модель, исследователи используют ряд неинвазивных тестов, включая поведенческие исследования, продольный анализ биомаркеров крови и регулярные ПЭТ-сканирования для оценки функции мозга и патологических изменений в мозговой ткани. Тесты предназначены для того, чтобы наметить и сравнить траекторию старения здоровых людей из контрольной группы и животных, генетически предрасположенных к раннему развитию болезни Альцгеймера, и коррелировать прогрессивные изменения уровней амилоида и тау с изменениями когнитивных функций.
Исследователи также планируют изучить другие факторы, которые сопровождают прогрессирование заболевания, в том числе проницаемость гематоэнцефалического барьера, жесткость сосудов и метаболизм, а также проанализировать изменения в профилях экспрессии генов с течением времени, регулярно собирая образцы клеток кожи.
«Нам нужны новые модели, чтобы понять основные биологические процессы, лежащие в основе нормального и патологического старения», — сказала ведущий и соавтор Стейси Риццо, доктор философии, доцент кафедры нейробиологии и заместитель директора по доклиническим исследованиям в Институте старения Питта. «Отслеживание животных с момента их рождения под строгим контролем позволило бы нам выдвинуть гипотезу о том, как молекулярные и генетические изменения приводят к патофизиологическим последствиям в мозге, и разработать способы не дать им достичь точки невозврата».
В 2022 году Риццо и Сильва получили пятилетний грант в размере 32,5 миллиона долларов от Национальных институтов здравоохранения на реализацию этого проекта.
2023-09-06 15:24:12
1695546877
#Исследователи #изучат #болезнь #Альцгеймера #мартышек
