Исследователи нашли эпигенетический ключ, открывающий распространенные смертельные виды рака

Вначале каждая стволовая клетка сталкивается с судьбоносным выбором. Во время развития кожи, например, эмбриональный эпидермис начинается как одиночный слой эпидермальных клеток-предшественников. Их выбор состоит в том, чтобы стать зрелой эпидермальной клеткой или превратиться в клетку волосяного фолликула. Этот так называемый переключатель судьбы регулируется фактором транскрипции SOX9. Если клетка-предшественник экспрессирует SOX9, развиваются клетки волосяного фолликула. Если нет, то это делают эпидермальные клетки.

Но у SOX9 есть и темная сторона, так как он связан со многими из самых смертоносных видов рака во всем мире, включая рак легких, кожи, головы и шеи и рак костей. В коже некоторые аберрантные взрослые эпидермальные стволовые клетки позже включают SOX9, несмотря на выбранный ими путь, и никогда не выключают его, запуская процесс, который в конечном итоге активирует рак. гены.

Ученые никогда до конца не понимали, как этот обреченный результат возникает на молекулярном уровне. Но теперь исследователи Рокфеллера раскрыли механизмы этого пагубного поворота событий. Оказывается, SOX9 принадлежит к особому классу белков, управляющих переносом генетической информации с ДНК на мРНК. Это означает, что он способен вскрывать запечатанные карманы генетического материала, связываться с ранее молчавшими генами внутри и активировать их. Они опубликовали свои результаты в Природа Клеточная Биология.

«Наше открытие позволяет по-новому взглянуть на то, как рак нарушает тщательно настроенный процесс принятия решений стволовой клеткой, после чего делает невозможным его принятие. нормальная ткань», — говорит Элейн Фукс, глава лаборатории биологии и развития клеток млекопитающих Робина Чемерса Нойстейна. «Это также освещает новые гены, активируемые SOX9, как потенциальные терапевтические мишени».

Редкие ключи к экспрессии генов

Наш геном не открытая книга. На самом деле, это больше похоже на библиотеку, заполненную несколькими миллиардами книг, которые в основном находятся под замком — большая часть генетического материала на самом деле скрыта в некодирующих и плотно связанных пакетах ДНК, оцепленных гистоновыми белками в замкнутом пространстве. состояние. Вместе ДНК и гистоны образуют так называемый закрытый хроматин. Гены, упакованные в этот закрытый материал, недоступны транскрипционным белкам или факторам, которые помогли бы ему экспрессировать гены внутри.

Но есть несколько редких ключей, которые не являются просто факторами транскрипции. Эти «первопроходческие факторы» могут разблокировать эти генетические пакеты. Они обладают сверхспособностью заглянуть внутрь закрытого хроматина и распознать внутри него сайты связывания. Затем они привлекают другие факторы транскрипции, чтобы помочь им открыть закрытый хроматин и связаться с рецепторами на нуклеосомах, что перепрограммирует хроматин и активирует новые гены.

Обычно это происходит на ранних стадиях развития, когда судьба стволовой клетки еще не определена. В коже взрослых SOX9 обычно связан с сохранением идентичности стволовых клеток волосяных фолликулов взрослых. Обычно он подавлен во взрослых эпидермальных стволовых клетках. Но это не тот случай, когда речь идет о базальных клетках и плоскоклеточный рак.

«В контексте болезни SOX9 реактивируется во взрослых эпидермальных стволовых клетках», — говорит Ихао Ян, первый автор исследования.

Как этот процесс будет разворачиваться шаг за шагом, неизвестно, говорит Ян. «Перепрограммирование in vitro происходит очень быстро — в течение 48 часов. При таком коротком временном промежутке трудно получить четкое представление о последовательности событий».

Обмен SOX9

Чтобы выяснить это, исследователи сконструировали мышей, содержащих копию SOX9, которая могла активироваться в их взрослых эпидермальных стволовых клетках, когда мышей кормили доксициклином, препаратом, индуцирующим трансгенный SOX9.

«Во взрослых тканях выбор, который легко делается в эмбриогенезе, сильно подавляется, так что взрослые стволовые клетки придерживаться своей специальной задачи», — объясняет Фукс.

Высвобождение SOX9, однако, оказалось мощным фактором влияния, постепенно перепрограммирующим эпидермальные стволовые клетки на новые судьбы. «Экспрессируя только этот единственный фактор транскрипции SOX9, — говорит Ян, — мы смогли индуцировать структуры, подобные базальноклеточной карциноме, к шестой неделе. К 12 неделе мы начали видеть поражения, напоминающие базальноклеточную карциному человека».

Одновременно они отслеживали эпигенетический процесс, происходящий за кулисами. В первые две недели SOX9 отключил гены эпидермальных стволовых клеток. Вернув свое нормальное состояние вспять, они начали включать гены стволовых клеток волосяных фолликулов.

В поисках механизма исследователи обнаружили, что для достижения этого переключения судьбы SOX9 похитил ядерный механизм активных эпидермальных генов и перенес это украденное оборудование на молчащие гены волосяного фолликула. Затем он задействовал другие факторы транскрипции, чтобы открыть закрытую связь хроматина с молчащими генами внутри, включив их.

«Когда SOX9 нельзя было регулировать, стволовые клетки не могли образовывать волосы, а вместо этого просто продолжали размножаться и активировать несколько новых факторы транскрипциичто в конечном итоге приводит к состоянию базально-клеточной карциномы», — говорит Фукс.

Это сложное изменение идентичности туда и обратно стало возможным только потому, что SOX9 является пионерским фактором, говорит Ян. «Только пионерский фактор имеет возможность получить доступ к закрытому хроматину», — отмечает он.

Поскольку SOX9 чрезмерно активен во многих из самых смертоносных видов рака во всем мире, исследователи стремятся найти способы вмешаться в его роль в пролиферации этих клеток. «Определив, как белки, взаимодействующие с SOX9, и его гены-мишени изменяются во время злокачественных новообразований, мы надеемся найти новые лекарственные мишени для этих видов рака», — говорит Фукс.