Исследователи обнаружили, что история происхождения рака имеет предсказуемую сюжетную линию

Будущие раковые клетки накапливают ряд специфических генетических изменений предсказуемым и последовательным образом за годы до того, как их можно будет идентифицировать как предраковые состояния, обнаружили исследователи из Стэнфордской медицины. Многие из этих изменений влияют на пути, которые контролируют деление клеток, структуру и внутренний обмен сообщениями, оставляя клетки готовыми к повреждению задолго до появления каких-либо видимых признаков или симптомов.

Это первое исследование, в котором исчерпывающе прослеживается естественная эволюция самых ранних стадий рака человека, начиная с клетки которые имеют одну мутацию, вызывающую рак, и завершаются группой потомков, укрывающих галактику генетических аномалий.

Выявление первых шагов, связанных с будущим развитием рака, может не только способствовать более ранней, чем когда-либо, диагностике — когда смертельный исход — всего лишь огонек в глазу клетки-изгоя — но также может выявить новые вмешательства, которые могут остановить болезнь на ее пути, говорят исследователи.

«В идеале мы должны найти способы остановить эту прогрессию до того, как клетки станут действительно раковыми», — сказала Кристина Кертис, доктор философии, профессор медицины, генетики и науки о биомедицинских данных. «Можем ли мы определить минимальное созвездие генетических изменений, которые подразумевают, что клетка будет прогрессировать? И, если да, можем ли мы вмешаться? Поразительная воспроизводимость генетических изменений, которые мы наблюдали у нескольких доноров, предполагает, что это возможно».

Кертис — старший автор исследования, которое было опубликовано 31 мая в Природа. Ведущими авторами исследования являются бывший аспирант Каспер Карлссон, доктор философии, и приглашенный аспирант Мориц Пшибилла.

Клетки гнусного начала

Исследование основано на предыдущих работа в лаборатории Кертиса, указывая на то, что некоторые раковые клетки толстой кишки кажется, что они рождаются плохими — они приобретают способность к метастазированию задолго до того, как болезнь становится заметной.

«Наши исследования установленных опухолей показали нам, что ранние геномные изменения, по-видимому, определяют то, что происходит позже, и что многие из этих изменений, по-видимому, происходят до образования опухоли», — сказал Кертис. «Мы хотели знать, что происходит на самых ранних стадиях. Как эволюционирует раковая клетка и повторяется ли этот эволюционный путь? Если мы начнем с заданного набора условий, получим ли мы одинаковый результат во всех случаях?»

Исследователи изучили крошечные трехмерные скопления клеток желудка человека, называемые желудочными органоидами. Клетки были получены от пациентов, перенесших операцию обходного желудочного анастомоза для лечения ожирения. В начале исследования исследователи подтолкнули клетки к раку, отключив производство ключевого белка, связанного с раком, называемого p53, который регулирует, когда и как часто делится клетка. Известно, что мутации в p53 являются ранним событием при многих видах рака человека, и они запускают накопление дополнительных генетических изменений, включая мутации и изменения количества копий, при которых повторяющиеся области генома теряются или приобретаются во время клеточное деление.

Затем они ждали.

Каждые две недели в течение двух лет Карлссон каталогизировал генетические изменения происходит в делящихся клетках. Когда Карлссон и Пжибилла проанализировали данные, они обнаружили, что, хотя изменения происходили случайным образом, те из них, которые придавали большую приспособленность, давали клеткам-хозяевам эволюционное преимущество перед другими клетками органоида. Поскольку клетки продолжали делиться, а цикл мутаций и конкуренции повторялся на протяжении многих итераций, исследователи обнаружили некоторые общие черты.

Предсказуемые пути

«Есть воспроизводимые закономерности», — сказал Кертис. «Определенные области генома постоянно теряются очень рано после первоначальной инактивации p53. Это неоднократно наблюдалось в клетках в независимых экспериментах с одним и тем же донором и между донорами. Это указывает на то, что эти изменения являются внутриклеточными, что они жестко связаны с Эволюция опухоли. В то же время эти клетки и органоиды под микроскопом кажутся в основном нормальными. Они еще не переросли в рак».

Исследователи обнаружили, что эти ранние изменения обычно происходят в биологических путях, которые контролируют, когда и как часто делится клетка, вмешиваются в сложную внутреннюю сигнальную сеть клетки, координирующую тысячи шагов, необходимых для поддержания ее бесперебойной работы, или которые контролируют клеточную структуру и полярность. — его способность знать, что находится «вверху» и «внизу», и располагаться по отношению к соседним клеткам, образуя функционирующую ткань.

Исследователи видели, что подобные закономерности снова и снова возникают в клетках от разных доноров. Подобно воде, стекающей по склону в высохшее русло ручья, клетки прокладывали проверенные пути, набирая обороты с каждым новым генетическим изменением. Некоторые из этих изменений отражают мутации, ранее наблюдаемые в желудке. рак и при пищеводе Барретта предраковое состояние, возникающее из клеток, выстилающих толстую кишку и желудок.

«Эти изменения происходят стереотипным образом, что предполагает ограничения в системе», — сказал Кертис. «Существует определенная степень предсказуемости на геномном уровне и даже в большей степени на транскриптомном уровне — в затронутых биологических путях — что дает представление о том, как возникают эти виды рака».

Кертис и ее коллеги планируют повторить исследование на других типах клеток и инициировать события, отличные от мутации р53.

«Мы пытаемся точно понять, что такое злокачественная трансформация», — сказал Кертис. «Что значит поймать эти клетки в действии, когда они вот-вот рухнут на край? Мы хотели бы повторить это исследование с другими типами тканей и инициировать мутации, чтобы мы могли понять ранние генетические события, происходящие в разных органах. мы хотели бы изучить взаимодействие между хозяином и окружающей средой. Играют ли воспалительные факторы роль в развитии прогрессирования? Мы знаем, что имеет значение, что клетки в этих органоидах общаются друг с другом, и это важно для понимания прогрессирования и ответ на лечение».

Исследователи из Каролинского института, Университетского колледжа Лондона и Биохаба Чана Цукерберга также внесли свой вклад в исследование.