Терапия CAR-T-клетками произвела революцию в способах лечения некоторых типов рака: чем дольше эти CAR-T-клетки живут в организме пациента, тем эффективнее они реагируют на рак. Теперь в новом исследовании исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) и Стэнфордской медицины обнаружили, что белок под названием FOXO1 улучшает выживаемость и функцию CAR T-клеток, что может привести к более эффективной терапии CAR T-клеток и потенциально может расширить его использование при трудно поддающихся лечению раковых заболеваниях. Результаты были опубликованы сегодня в Интернете журналом. Природа.
Т-клетки — это тип иммунных клеток, которые распознают и убивают патогены, чтобы защитить хозяина. Рак часто способен уклоняться от иммунной системы организма, но в результате терапии CAR-Т-клетками собственные Т-клетки пациента могут быть перепрограммированы на распознавание и уничтожение этих раковых клеток, что привело к одобрению FDA методов лечения определенных типов лимфом. и лейкемии.
Однако менее 50% пациентов, получающих CAR Т-клеточную терапию, выздоравливают через год. Одна из причин этого заключается в том, что CAR Т-клетки часто не выживают у пациентов достаточно долго, чтобы полностью искоренить рак. Предыдущие исследования показали, что у пациентов, вылечившихся с помощью CAR-Т-клеточной терапии, часто появляются CAR-Т-клетки, которые живут дольше и могут более успешно бороться с раковыми клетками.
Чтобы определить, что помогает CAR-Т-клеткам жить дольше, исследователи хотели понять основную биологию Т-клеток памяти, которые представляют собой тип естественных Т-клеток, цель которых — сохранять и сохранять функции. Один представляющий интерес белок, FOXO1, который активирует гены, связанные с памятью Т-клеток, ранее изучался на мышах, но остается недостаточно изученным в Т-клетках человека или CAR-Т-клетках.
«Изучая факторы, которые управляют памятью в Т-клетках, таких как FOXO1, мы можем улучшить наше понимание того, почему CAR Т-клетки сохраняются и работают более эффективно у некоторых пациентов по сравнению с другими», — сказал старший автор исследования Эван Вебер, доктор философии, доцент Педиатр Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета, исследователь клеточной и генной терапии в Центре исследований детского рака CHOP (CCCR) и Центре клеточной и молекулярной терапии (CCMT).
Чтобы узнать больше о роли FOXO1 в CAR T-клетках человека, исследователи в этом исследовании использовали CRISPR для удаления FOXO1. Они обнаружили, что в отсутствие FOXO1 человеческие CAR T-клетки теряют способность формировать здоровые клетки памяти или защищать от рака на животных моделях, что подтверждает представление о том, что FOXO1 контролирует память и противоопухолевую активность.
Затем исследователи применили методы, позволяющие заставить CAR Т-клетки сверхэкспрессировать FOXO1, что активировало гены памяти и повысило их способность сохраняться и бороться с раком на животных моделях. Напротив, когда исследователи сверхэкспрессировали другой фактор, способствующий улучшению памяти, не произошло улучшения активности CAR Т-клеток, что позволяет предположить, что FOXO1 играет более уникальную роль в обеспечении долголетия Т-клеток.
Важно отметить, что исследователи также обнаружили доказательства того, что активность FOXO1 в образцах пациентов коррелирует с персистенцией и долгосрочным контролем заболевания, тем самым вовлекая FOXO1 в клинические реакции CAR T-клеток.
«Эти результаты могут помочь улучшить разработку CAR-Т-клеточной терапии и потенциально принести пользу более широкому кругу пациентов», — сказал Вебер. «Сейчас мы сотрудничаем с лабораториями CHOP для анализа CAR Т-клеток пациентов с исключительной настойчивостью и выявления других белков, таких как FOXO1, которые можно использовать для повышения долговечности и терапевтической эффективности».
Это исследование было поддержано грантами Национального института рака «Открытие и развитие иммунотерапии» 1U01CA232361-A1, K08CA23188-01, U01CA260852 и U54CA232568-01; грант Национального института исследований генома человека K99 HGHG012579 (CAL); Институт Паркера по иммунотерапии рака; V Фонд исследований рака; Премия Общества иммунотерапии рака Розенберга; Stand Up 2 Рак – Сент-Болдрик – грант NCI SU2CAACR-DT1113; а Фонд исследований рака Вирджинии и ДК Людвига и грант NCI U2C CA233285.
2024-04-11 02:48:32
1712803974
#Исследователи #определили #белок #который #контролирует #продолжительность #жизни #CARТклеток
