Исследователи определяют цель преодоления резистентности к лечению в доклинических моделях рака с мутацией KRAS

Исследователи из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета идентифицировали специфический белок RASH3D19, который отвечает за активацию сигнальных путей RAS, участвующих в агрессивном росте опухоли и устойчивости к ингибиторам KRAS у пациентов с KRAS-мутантным раком. Блокирование RASH3D19 в сочетании с ингибиторами KRAS улучшило результаты в доклинических моделях, что позволяет предположить, что эта комбинация является потенциальной терапевтической стратегией для пациентов с раком с мутацией KRAS.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Cell Biology, возглавляли Субрата Сен, доктор философии, заместитель заведующего кафедрой трансляционной молекулярной патологии, и Хироши Катаяма, доктор философии, доцент кафедры трансляционной молекулярной патологии, а также соавторы, Варапен Трикиткарнмонгкол, доктор философии и Дейвендран Санкаран, доктор философии.

«Эти результаты проясняют механизмы активации пути RAS, определяют действенную мишень, ответственную за агрессивное заболевание у пациентов с раком с мутацией KRAS, и дают представление о развитии устойчивости к препаратам, нацеленным на KRAS. Это имеет важные клинические последствия, которые, как мы надеемся, могут улучшить результаты лечения пациентов», — сказал Сен.

У многих пациентов с мутантным раком KRAS, таким как рак поджелудочной железы, легких и толстой кишки, которых лечат препаратами, нацеленными на KRAS, в конечном итоге развивается устойчивость к этим методам лечения. Обычно это происходит из-за повторной активации сигнального пути RAS, который стимулирует рост опухоли.

Раковые клетки находят способы активировать этот путь либо путем приобретения дополнительных мутаций KRAS, либо путем активации других компонентов пути. В этом исследовании ученые определили ключевой восходящий компонент, активирующий этот путь посредством механизма положительной обратной связи.

В частности, белок RASH3D19 действует как усилитель активации сигнального пути RAS, способствуя росту опухоли и устойчивости к лечению. Активированный RAS также способствует повышенной экспрессии RASH3D19, создавая петлю положительной обратной связи. Снижение уровня RASH3D19 подавляло путь RAS и замедляло рост опухоли. И наоборот, сверхэкспрессия RASH3D19 гиперактивирует петлю обратной связи и способствует резистентности к лечению.

Использование как подавления RASH3D19, так и ингибиторов KRAS работало лучше в лабораторных моделях, чем каждый из них по отдельности.

Это исследование показывает, что подавление RASH3D19 повышает чувствительность раковых клеток к ингибиторам RAS в доклинических моделях, что позволяет предположить, что оно может хорошо работать в сочетании с ингибиторами KRAS в качестве стратегии преодоления резистентности к лечению у пациентов с KRAS-мутантным раком.

Необходимы будущие клинические испытания для изучения потенциальных преимуществ для пациентов с подобными комбинациями.

Трикиткарнмонгкол В, Катаяма Х, Санкаран Д, Тай MC, Раут С, Чен Х, Нгуен Т, Хара К, Теге Ф.И., Поннусами М.П., Батра С.К., Ван Х, Вистуба II, Шмиттген Т.Д., Хеймах Дж.В., Копец С., Ху Т, Яо В., Майтра А., Сен С.
RASH3D19 опосредует активацию RAS через петлю положительной обратной связи при раке с мутацией KRAS.
Nat Cell Biol. 1 декабря 2025 г. doi: 10.1038/s41556-025-01816-5