Newswise — ТАМПА, Флорида. — Все нормальные ткани человека со временем приобретают мутации. Некоторые из этих мутаций могут быть драйверными мутациями, которые способствуют развитию рака за счет увеличения пролиферации и выживаемости, в то время как другие мутации могут быть нейтральными мутациями-пассажирами, которые не влияют на развитие рака. В настоящее время неясно, как нормальный процесс самообновления кожи, называемый гомеостазом, влияет на развитие и эволюцию генных мутаций в клетках. В новое исследование опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Онкологический центр Моффита использовали математическое и компьютерное моделирование, чтобы продемонстрировать влияние гомеостаза кожи на мутации водителя и пассажира.
Клетки кожи проходят нормальный цикл жизни и смерти гомеостаза. Клетки в нижнем базальном слое пролиферируют, растут и перемещаются в верхние слои кожи, подвергаясь дифференцировке и созреванию клеток. В конце концов, клетки кожи мигрируют в самый верхний слой кожи, где они образуют защитный барьер, умирают и отшелушиваются.
Гомеостаз обычно поддерживается в коже. Его толщина и рост существенно не меняются с течением времени, несмотря на накопление мутаций. Это отличается от других типов тканей, которые подвергаются повышенному росту и пролиферации из-за мутаций. Однако ученые не уверены, как клеточные мутации в коже развиваются и образуют субклоны или группы клеток, происходящих из одной родительской клетки, не влияя на нормальный гомеостаз кожи.
Исследователи Moffitt разработали модель компьютерного моделирования, чтобы устранить эти неопределенности и улучшить свое понимание влияния гомеостаза кожи на генные мутации и эволюцию субклонов. Компьютерное моделирование может решать сложные биологические взаимоотношения между клетками, которые невозможно изучить в обычных лабораторных условиях. Исследователи построили свою модель на основе нормальной структуры кожи, включая постоянное количество клеток, основанное на самообновлении, постоянной высоте ткани и постоянном количестве незрелых стволовых клеток. Они включили данные о мутациях пациентов с помощью GATTACA, инструмента, позволяющего вводить и отслеживать мутации, в свою модель, чтобы оценить, как мутации и воздействие УФ-излучения влияют на гомеостаз кожи и клональные популяции. Они также исследовали влияние двух генов, которые обычно мутируют при немеланомном раке кожи, NOTCH1 и TP53.
«Это исследование подтолкнуло к созданию нескольких новых инструментов, таких как GATTACA, которые позволяют вам индуцировать и отслеживать мутации разрешения пар оснований в любой среде агентного моделирования с временной, пространственной и геномной позиционной информацией», — сказал ведущий автор исследования Райан Шенк. , доктор философии, математический программист онкологии в Moffitt’s Отделение комплексной математической онкологии. «Вместе с моим коллегой по лаборатории, доктором Чендлером Гейтенби, мы также разработали EvoFreq, помогающий визуализировать эволюционную динамику, который теперь используется во многих наших публикациях».
Исследователи продемонстрировали, что мутации как пассажиров, так и водителей существуют в субклонах кожи с одинаковым размером и частотой. Большинство мутаций, возникающих в незрелых стволовых клетках, утрачиваются или присутствуют в более мелких субклонах из-за случайной смерти и замены стволовых клеток, в то время как более крупные субклоны, вероятно, возникают из-за персистенции и более старшего возраста. Крупные субклоны NOTCH1 и TP53 наблюдаются редко, поскольку они могут нарушить гомеостаз кожи; однако те большие субклоны, которые действительно существуют, вероятно, возникли в раннем возрасте.
Исследователи использовали свою модель, чтобы определить, когда субклоны с мутациями NOTCH1 и TP53 имеют селективное преимущество в приспособленности по сравнению с соседними клетками без мутаций. Используя свою модель, они показали, что субклоны с мутациями NOTCH1 могут препятствовать делению соседних клеток на их позиции, в то время как субклоны с мутациями TP53 могут быть устойчивыми к гибели клеток под воздействием УФ-излучения. Исследователи надеются, что их модель можно будет использовать для изучения других процессов, на которые влияет гомеостаз, которые невозможно изучить с помощью типичных лабораторных подходов.
«Эта работа расширяет наше текущее понимание отбора и приспособленности, действующих в гомеостатической, нормальной ткани, где размер субклонов в большей степени отражает персистентность, а не селективность, а более крупные субклоны являются преимущественно более старыми субклонами», — сказал он. Александр Андерсондоктор философии, председатель Moffitt’s Отделение комплексной математической онкологии. «Эта модель направлена на то, чтобы предоставить средства для изучения механизмов повышения приспособленности в нормальной гомеостатической ткани и предоставить будущим исследователям простую основу для моделирования их гипотетических механизмов в плоскоклеточной ткани».
Это исследование было поддержано грантами, полученными от Национального института рака (U54CA193489, U54CA217376, P01 CA196569, U01CA23238), Wellcome Trust (108861/7/15/7, 206314/Z/17/Z), Центра генетики человека Wellcome. (203141/7/16/7) и Центр передового опыта Моффита в области эволюционной терапии.
О онкологическом центре Моффитта
Моффит посвятил себя одной миссии по спасению жизней: внести свой вклад в профилактику и лечение рака. Учреждение в Тампе является одним из 53 комплексных онкологических центров, назначенных Национальным институтом рака, что является признанием научного превосходства Моффита, междисциплинарных исследований, а также надежного обучения и образования. Опытный медперсонал Moffitt отмечен Американским центром сертификации медсестер статусом Magnet®, что является его высшей наградой. С более чем 7800 членами команды Moffitt имеет экономический эффект в размере 2,4 миллиарда долларов. Для получения дополнительной информации позвоните по телефону 1-888-MOFFITT (1-888-663-3488), посетите MOFFITT.orgи следите за импульсом на Фейсбук, Твиттер, Инстаграм а также YouTube.
###
