Исчезновение Y-хромосомы может улучшить или ухудшить исход рака легких

Мужчины с наиболее распространенной формой легких рак кажутся уникальными восприимчивыми к потере Y-хромосомы из своих клеток, что может иметь свои преимущества и недостатки. С одной стороны, он защищает опухоли от разрушения иммунной системой, но, с другой стороны, повышает эффективность широко используемого лекарства от рака.

С возрастом многие из их клеток склонны к мутациям и потере Y-хромосом. С иммунными клетками это было связано с болезнями сердца и более короткая продолжительность жизни. Также накапливаются данные о том, что раковые клетки, теряющие свои Y-хромосомы, влияют на прогрессирование заболевания, причем наиболее изученным примером является рак мочевого пузыря.

Для ячейки потеря Y — бинарное событие: оно либо происходит, либо нет. Но то, что кажется важным для здоровье Результаты — это доля клеток определенного типа, у которых отсутствует Y-хромосома.

Последние исследования начались с Демео Рассвет в Женской больнице имени Бригама в Бостоне, штат Массачусетс, и ее коллеги анализируют уровни экспрессии генов Y-хромосомы в общедоступной базе данных образцов аденокарциномы легких, наиболее распространенного типа рака легких, который начинается в клетках, вырабатывающих слизь, выстилающих дыхательные пути. По словам ДеМео, новые связи между потерей Y и различными состояниями заставили исследователей оценить это более подробно с помощью исследований экспрессии генов.

Они обнаружили, что в раковых клетках часто отсутствуют Y-хромосомы, в отличие от здоровых клеток легких и иммунных клеток. Это происходило независимо от того, курили ли доноры тканей или нет, а такое поведение, как известно, вызывает рак легких и приводит к потере Y.

Потери Y также накапливались. «Существует группа людей, которые теряют все больше и больше Y-хромосом во все большем количестве клеток, поэтому большая часть опухолей демонстрирует потерю Y», — говорит член команды. Джон Квакенбуш в Гарвардском университете.

Чтобы выяснить, почему происходит такое накопление, команда изучила другие генетические изменения в клетках без Y. Это связало потерю со снижением экспрессии общего набора антигенов, которые часто производят раковые клетки и которые обычно сигнализируют иммунная система клетки, называемые Т-клетками, говорят о том, что эти раковые клетки ненормальны и их следует атаковать. Это снижение экспрессии затем позволяет раковым клеткам без Y беспрепятственно пролиферировать.

«Это говорит о том, что по мере того, как опухолевые клетки теряют свои Y-хромосомы, они все в большей степени способны уклоняться от иммунного надзора, и это может свидетельствовать о том, что они выбраны для этого», — говорит Квакенбуш. Т-клетки встречались реже в образцах, характеризующихся потерей Y, чем в Y-сохраняющих опухолях.

Более позитивные новости появились, когда исследователи изучили данные 832 человек с аденокарциномой легких, которые лечились ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом, препаратом, который активизирует естественный иммунный ответ человека на опухоли, обращая вспять подавление Т-клеток. Они увидели, что потеря Y связана с лучшими результатами лечения.

«Когда у тебя есть LOY [loss of Y]вы более чувствительны к ингибиторам контрольных точек», — говорит Дэн Теодореску в Университете Аризоны, который обнаружил тот же результат при раке мочевого пузыря в 2023 году. «Здесь это подтверждено в совершенно другом наборе данных».

Однако, несмотря на то, что потеря Y связана с более короткой продолжительностью жизни мужчин, чем женщины, существующие данные позволяют предположить это не влияет на выживаемость людей с аденокарциномой легких. «Исследования должны выяснить, как действие таких мутаций и их влияние на выживаемость различаются в зависимости от типа рака», — говорит Теодореску. По его словам, благодаря этому лучшему пониманию потеря Y однажды может быть использована в качестве биомаркера для принятия клинических решений.