Как белок способствует метастазированию рака кожи

Когда рак кожи дает метастазы, отдельные раковые клетки покидают опухоль и распространяются по всему телу. Однако, чтобы попасть в кровоток, им приходится протискиваться через узкие промежутки в тканях. Стабильное клеточное ядро ​​является помехой. Новое исследование показывает, что белок под названием LAP1 обогащен клетками агрессивного рака кожи. Это позволяет клеткам деформировать свое ядро ​​и, таким образом, становиться уже. Результаты могут помочь найти новые подходы для предотвращения метастазов.

Черный рак кожи обычно легко поддается лечению на ранних стадиях путем удаления видимой на коже меланомы. Однако это становится проблематичным, когда рак распространяется на другие области тела и образует метастазы. Это основная причина смертности от рака кожи. Однако, прежде чем раковые клетки смогут покинуть первичную опухоль, они должны преодолеть физические барьеры: чтобы выбраться из плотной опухолевой ткани и попасть в кровеносную или лимфатическую систему, им приходится протискиваться через узкие пространства — настолько узкие, что ядро клетки было бы слишком большим. Но как им удается добраться до других частей тела?

Группа под руководством Яизы Юнг-Гарсия из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне исследовала этот вопрос, используя образцы пациентов и лабораторные эксперименты. Сначала Юнг-Гарсия и ее коллеги смоделировали метастазы в лаборатории. Для этого они создали искусственную мембрану с порами меньше обычного размера клеточного ядра. Затем они попытались позволить агрессивным и менее агрессивным клеткам меланомы мигрировать через эту мембрану. Агрессивные раковые клетки происходят из метастазов больных раком кожи, менее агрессивные из первичной опухоли.

Размягченная ядерная оболочка

Результат: агрессивные опухолевые клетки смогли двигаться через крошечные поры намного эффективнее, чем менее агрессивные. С помощью методов визуализации исследовательская группа сделала видимым трюк, используемый раковыми клетками: в то время как клеточное ядро ​​на самом деле имеет стабильную форму, чтобы оптимально защитить содержащийся в нем генетический материал, агрессивные клетки меланомы, по-видимому, временно смягчают структуру. На краю клеточного ядра образуются небольшие пузыревидные выступы, и оно в целом сужается. После того, как клетка прошла через пору, исходная структура клеточного ядра восстанавливается в течение примерно десяти минут. Исследователи не нашли никаких доказательств того, что пассаж привел к увеличению скорости гибели клеток.

Чтобы выяснить, что дает агрессивным опухолевым клеткам такую ​​способность, Юнг-Гарсия и ее коллеги исследовали, какие белки обнаружены в этих клетках. «Мы обнаружили повышенную концентрацию так называемого ламин-ассоциированного полипептида 1, сокращенно LAP1», — сообщают исследователи. Этот белок находится на внутренней стороне мембраны, окружающей ядро ​​клетки. «Наши исследования показывают, что белок LAP1 ослабляет связи в мембране, так что ядерная оболочка может вздуваться и образовываться пузыри, которые делают ядро ​​клетки более жидким», — объясняет коллега Юнга-Гарсии Джереми Карлтон. «В результате раковые клетки смогли протиснуться через щели, которые обычно их останавливали». узкие поры.

Биомаркеры и терапевтический подход?

Исследователи полагают, что содержание LAP1 в опухолевых клетках может представлять собой маркер, который дает информацию о прогнозе пациента с меланомой. Согласно полученным результатам, пациенты, клетки которых имели повышенный уровень LAP1, имели более высокий риск агрессивного течения заболевания и тяжелого течения. «Наше исследование дает новое механистическое понимание того, как LAP1 способствует прогрессированию меланомы», — говорит соавтор Виктория Санс-Морено из Университета королевы Марии в Лондоне. «Мы показали, что LAP1 является важным регулятором агрессивности меланомы в лабораторных моделях и моделях пациентов».

Полученные результаты могут также вдохновить будущие методы лечения рака. «Поскольку LAP1 экспрессируется на таком высоком уровне в метастатических клетках, вмешательство в этот молекулярный механизм может иметь серьезные последствия для распространения рака», — говорит Санс-Морено. «В настоящее время нет препаратов, которые непосредственно воздействуют на LAP1. Поэтому в будущем мы хотели бы исследовать, как воздействовать на LAP1 и образование пузырей ядерной оболочки, чтобы увидеть, возможно ли заблокировать этот механизм прогрессирования меланомы». использовать аналогичные механизмы, такие как иммунные клетки. При этом команда хочет выяснить, может ли LAP1 участвовать в других клетках в предотвращении прогрессирования опухоли.

Quelle: Yaiza Jung-Garcia (Институт Фрэнсиса Крика, Лондон) и др., Nature Cell Biology, doi: 10.1038/s41556-022-01042-3

© wissenschaft.de – Елена Бернар