Как болезнь Альцгеймера разрушает память? Новые данные о генах риска дают понимание

Вариант E4 аполипопротеин Е ген (АПОЕ4) является сильнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера: одна копия увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в три-четыре раза, а две копии увеличивают его в 15 раз. Этот вариант присутствует у половины людей с этим заболеванием.

АПОЕ4 Было известно, что он играет роль в транспортировке холестерина в клетках головного мозга, но его точная функция была неясна. Теперь исследование опубликовано в журнале Природа показывает, что он повреждает жировую ткань, изолирующую нервные волокна. Результаты дают представление о механизмах, лежащих в основе потери памяти при болезни Альцгеймера, и предлагают новые стратегии лечения.

Новое понимание факторов риска болезни Альцгеймера

Джоэл Бланшар из Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института и его коллеги исследовали посмертные ткани префронтальной коры восьми человек, носивших две копии АПОЕ4 и у них была диагностирована болезнь Альцгеймера, двенадцать носителей одной копии варианта и двенадцать неносителей, у которых было две копии варианта. АПОЕ3.

Исследователи использовали транскриптомику отдельных клеток для измерения уровней экспрессии генов в различных типах клеток, включая различные типы нейронов и глиальных клеток. Сравнивая оценки трех групп образцов, они выявили 484 молекулярных процесса или пути, которые были нарушены АПОЕ4.

К ним относятся активация воспалительных и иммунных путей; подавление путей, участвующих в синаптических процессах; повышенный клеточный стресс и измененный метаболизм. Эти изменения наблюдались не только в различных типах нейронов, но и в разных типах глиальных клеток.

Дальнейший анализ выявил 17 процессов, связанных с липидами, на которые влияет АПОЕ4включая метаболизм стероидов, жирных кислот и триглицеридов. Важно отметить, что этот вариант также увеличил синтез холестерина в олигодендроцитах глиальных клеток, которые образуют жировую миелиновую ткань, изолирующую нервные волокна в головном мозге.

Наблюдаемые изменения происходили дозозависимым образом: в образцах тканей пациентов с болезнью Альцгеймера изменения были более значительными, чем у людей, носивших одну копию препарата. АПОЕ4.

Исследователи также культивировали человеческие олигодендроциты, содержащие различные формы АПОЕ ген. В норме холестерин транспортируется к плазматической мембране, но в клетках с АПОЕ4он накапливался в органеллах, вызывая чрезмерную реакцию на стресс.

Эти клетки также образовывали меньше миелина, чем клетки без АПОЕ4вероятно, из-за снижения транспорта холестерина к их мембранам. Однако миелинизация была восстановлена ​​циклодекстрином, низкомолекулярным препаратом, который способствует транспорту холестерина.

Циклодекстрин также улучшил обучение и память у старых мышей, несущих две копии АПОЕ4которые выставляют ускоренная нейродегенерация и симптомы, подобные болезни Альцгеймера.

В совокупности результаты устанавливают четкую связь между АПОЕ4холестерина и образование миелина в мозге. Они показывают, как эти факторы в совокупности приводят к потере памяти, характерной для болезни Альцгеймера, и указывают на синтез и пути транспортировки холестерина как на многообещающую мишень для новых лекарств для лечения этого заболевания.

Данная статья перепечатана с разрешения Подумайте серьезногде это было первоначально опубликовано.