Как клубки Тау формируются в мозгу | Новости Массачусетского технологического института

Многие нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера, характеризуются запутанными белками, называемыми тау-фибриллами. В новом исследовании химики Массачусетского технологического института получили представление о том, как формируются эти фибриллы, и определили потенциальную мишень для лекарств, которые могут помешать этому формированию.

В новом исследовании исследователи обнаружили, что один сегмент тау-белка более гибкий, чем ожидалось, и эта гибкость помогает фибриллам принимать самые разные формы. Они также показали, что эти фибриллы с большей вероятностью образуются, когда концы тау-белка обрезаны.

«Это расщепление белка происходит относительно рано при болезни Альцгеймера, и это помогает ускорить агрегацию, что нежелательно», — говорит Мей Хонг, профессор химии Массачусетского технологического института и старший автор нового исследования.

Исследователи также определили последовательность аминокислот, которая, по-видимому, помогает белку тау изгибаться в разных направлениях, что, по их мнению, может стать хорошей мишенью для лекарств, препятствующих образованию клубков тау.

Постдоктор Массачусетского технологического института Надя Эль Маммери является ведущим автором исследования. появляется сегодня в Научные достижения. Постдоки Массачусетского технологического института Пу Дуан и Аурелио Дрегни также являются авторами статьи.

Формирование фибрилл

В здоровом мозге тау-белки связываются с микротрубочками и помогают их стабилизировать. Белок состоит из четырех повторяющихся субъединиц, каждая из которых немного отличается, известных как R1, R2, R3 и R4. В мозгу людей с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями аномальные версии тау образуют нитевидные нити, которые слипаются вместе, вызывая путаницу в мозгу.

Изучение структуры этих филаментов может помочь исследователям понять, как аномальные тау-белки неправильно сворачиваются, но изучение этих филаментов было затруднено из-за их изначально неупорядоченной структуры. В этом исследовании исследователи использовали ядерный магнитный резонанс (ЯМР) для определения некоторых из этих структур, используя версию тау-белка, созданную в лаборатории с использованием рекомбинантной ДНК.

Исследователи сосредоточились на центральном ядре тау-белка, где свернутые белковые нити, называемые бета-листами, создают очень жесткую структуру. Это ядро ​​разбито на гибкие сегменты. Хотя точная структура этих гибких сегментов неизвестна, исследователи использовали электронную микроскопию, чтобы показать, что они образуют «ворсистую оболочку», окружающую центральное ядро.

Чтобы выяснить, что происходит, когда эти концевые сегменты теряются, как это часто бывает при болезни Альцгеймера, исследователи отрубили их, а затем использовали ЯМР для анализа полученной структуры белка. Исследователи обнаружили, что без этих гибких сегментов жесткие ядра формировали нити гораздо легче. Это говорит о том, что пушистая оболочка помогает предотвратить образование белковых филаментов, которые могут иметь защитный эффект от нейродегенеративных заболеваний.

«Это говорит вам о том, что пушистая оболочка в натуральном белке на самом деле играет защитную роль. Замедляет образование фибрилл. Как только вы убираете эти разделы, процесс агрегации происходит намного быстрее», — говорит Хонг.

Белковая гибкость

Исследователи также обнаружили, что повтор R3, который составляет большую часть жесткого ядра, сам по себе очень жесткий. Однако повтор R2, составляющий остальную часть ядра, является более гибким и может образовывать различные конформации в зависимости от условий окружающей среды, таких как температура.

«Это открытие показывает, как окружающая среда влияет на форму и форму агрегата на атомном уровне, подобно тому, как хамелеон адаптирует свой цвет к окружающей среде. Небольших изменений температуры достаточно, чтобы изменить общую форму агрегата, что следует рассматривать как нечто удивительное и обычно не наблюдаемое в функциональных системах», — говорит Роланд Риек, профессор химии и прикладных биологических наук в Швейцарской высшей технической школе Цюриха, не принимавший участия в исследованиях. изучение.

Исследователи показали, что в разных условиях R2 может существовать как в виде прямого, так и шарнирного сегмента. Они полагают, что эта конформационная гибкость может объяснить небольшие различия в структуре, наблюдаемые в тау-белках, обнаруживаемых при различных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, кортикобазальную дегенерацию и аргирофильную болезнь зерна.

В повторе R2 исследователи также идентифицировали последовательность из шести аминокислот, которые, по-видимому, делают структуру более гибкой, чем другие сегменты R. По словам Хонга, эта область может стать доступной мишенью для лекарств, которые будут ингибировать образование тау-фибрилл.

«Эта область R2 конформационно пластична, так что, возможно, это уязвимое место, на которое могут быть нацелены низкомолекулярные препараты», — говорит она. «Область R3 настолько стабильна и жестка, что, вероятно, очень трудно дезагрегировать фибриллы тау, сосредоточив внимание на этой части».

Теперь исследователи планируют изучить, смогут ли они генерировать структуры тау, которые более точно соответствуют структурам белков тау, взятых из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями, путем усечения белка в определенных местах или добавления химических модификаций, которые были связаны с те болезни.

Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения и премией Национальной исследовательской службы имени Рут Л. Киршштейн Национального института здравоохранения.