Как лекарство от малярии может стать ключом к прекращению разрушительного цикла недоедания

Войны, засуха, перемещение населения и нестабильность приводят к резкому увеличению числа беременных и кормящих женщин во всем мире, страдающих от недоедания. Без доступа к достаточному количеству питательных веществ в утробе матери дети, рожденные от таких женщин, с большей вероятностью умрут из-за таких осложнений, как преждевременные роды, низкий вес при рождении и восприимчивость к таким заболеваниям, как малярия. Чтобы попытаться снизить риск заражения малярией, ВОЗ рекомендует беременным женщинам в странах с низким уровнем дохода лечиться комбинацией противомалярийных препаратов сульфадоксина и пириметамина (СП). Любопытно, что недавнее исследование показало, что это лечение также, по-видимому, увеличивает вес детей при рождении у пролеченных матерей, независимо от того, заразились ли они малярией.

Заинтригованная этим открытием, на которое обратили внимание члены Фонда Билла и Мелинды Гейтс, группа ученых из Института Висса решила исследовать это явление, используя свой чип человеческого кишечника. При поддержке Фонда команда обнаружила, что чипсы, подвергшиеся недостаточному питанию, проявляют классические признаки кишечной дисфункции, и что эти проблемы были почти полностью решены добавлением SP. Исследование опубликовано в электронная биомедицина.

Нашей основной целью при проведении этого исследования было найти способы укрепления материнского здоровья и улучшения исходов родов. Я стремлюсь проводить значимые исследования, которые принесут пользу женщинам, в том числе моей любимой матери, жене и дочери, которые до сих пор в утробе. Я надеюсь, что эта работа активизирует будущие клинические исследования, которые позволят значительно улучшить здоровье людей во всем мире».

Сонмин Ким, доктор философии, первый автор, научный сотрудник Института Висса

Моделирование неполноценного питания

Когда Ким прочитал исследование, в котором говорилось, что СП улучшает вес ребенка при рождении, противодействуя недоеданию, он начал искать дополнительные клинические данные о влиянии препарата на кишечник человека. Но он ничего не нашел. «По этическим соображениям очень немногие клинические испытания включают беременных женщин, и не существует исследований на людях. in vitro модель, которую можно использовать для изучения этого препарата. Но я знал, что мы можем использовать наш кишечный чип, чтобы создать недостающую модель и получить некоторые полезные данные», — говорит Ким.

Технология Organ Chip Института Висса точно воспроизводит многие функции человеческих органов внутри устройства, размером и формой напоминающего USB-накопитель. Чип имеет два параллельных канала, разделенных пористой мембраной. Один канал покрыт клетками кровеносных сосудов человека, имитирующим сосудистую систему, а другой канал покрыт живыми клетками органов человека. В случае с кишечным чипом к устройству применяется ритмическое растяжение, чтобы имитировать условия, которые испытывает кишечник человека из-за мышечных волн перистальтики во время пищеварения.

В предыдущей работе команда создала версию кишечного чипа, которая воспроизводила энтеральную дисфункцию (EED) у детей, разрушительную детскую болезнь, вызванную длительным недоеданием. Ким стремилась расширить продемонстрированный командой подход к моделированию педиатрической EED, чтобы заново смоделировать кишечник матерей, исследуя, как на них влияет недостаточное питание. Он и его соавторы получили образцы биопсии тканей здоровых молодых женщин и культивировали клетки внутри кишечного чипа, создавая в лаборатории миниатюрные версии их тонкого кишечника.

Чтобы имитировать здоровый кишечник, они пропустили богатую питательными веществами среду через кровеносный сосуд, чтобы имитировать доставку питательных веществ через кровоток, и подтвердили, что клетки в кишечном канале были здоровыми и функциональными, как команда ранее продемонстрировала в педиатрических исследованиях. Чипы EED. У них спонтанно развились структуры, похожие на ворсинки, которые копируют крошечные выступы, обнаруженные на клетках кишечника человека, производят слизь и поддерживают неповрежденный кишечный барьер между клетками.

Затем команда заменила среду на версию с дефицитом питательных веществ, в которой не было ниацинамида (витамина) и триптофана (незаменимой аминокислоты). Результат был аналогичен тому, что наблюдалось при использовании детских чипов EED: ворсинки стали заметно короче, выработка слизи стала меньше, а связи между клетками начали разрушаться, создавая «дырявую кишку». Эти изменения были обнаружены и на генетическом уровне: снизилась активность генов, связанных с образованием ворсинок и выработкой слизи. Исследователи впервые создали функциональную модель органного чипа, отражающую кишечные последствия недоедания у взрослых.

СП спешит на помощь

Теперь команда могла использовать эту новую модель, чтобы исследовать, как СП может повлиять на эти негативные признаки недоедания. Сначала они добавили комбинацию препаратов в кишечный чип вместе с богатой питательными веществами средой на три дня и не заметили никаких существенных изменений. Затем они добавили SP в чипсы, которые получили питательную среду с дефицитом питательных веществ и выглядели истощенными. Результаты были очевидны: ворсинки стали выше, выработка слизи увеличилась, а барьерная функция кишечника улучшилась.

Но то, что кишечные чипсы, обработанные SP, выглядели более нормально, не обязательно означало, что они получали лучшее питание. Таким образом, команда пошла дальше, чтобы конкретно изучить, как SP влияет на усвоение питательных веществ из чипсов. Они проанализировали молекулы РНК, которые присутствовали в здоровых, истощенных и обработанных SP истощенных чипсах. Они обнаружили, что генетические пути имеют решающее значение для пищеварения; метаболизм триглицеридов, жирных кислот и витаминов; и кишечное всасывание жизненно важных питательных веществ было подавлено в их чипсах с дефицитом питательных веществ.

Когда эти чипы были обработаны SP, тот же анализ показал реактивацию многих путей метаболизма и абсорбции. Другой эксперимент с использованием флуоресцентно-меченой жирной кислоты показал, что истощенные чипсы поглощают в 3,5 раза меньше жирных кислот по сравнению со здоровыми чипсами, но этот эффект был обратным, когда истощенные чипсы обрабатывали SP.

«Наше исследование показывает, что лечение СП действительно оказывает множественное прямое воздействие на кишечник взрослой женщины, что может помочь объяснить, почему у беременных женщин, которые профилактически лечатся СП в качестве противомалярийной терапии, рождаются дети с более здоровой массой тела при рождении», — сказал соавтор Гирия. Гоял, доктор философии, старший научный сотрудник Института Висса. «Увеличенная площадь поверхности ворсинок кишечных чипсов, обработанных SP, увеличивает площадь поверхности, доступную для поглощения питательных веществ из крови, более толстый слой слизи защищает клетки кишечника от патогенов, а также усиливает экспрессию генов, которые имеют решающее значение для питательных веществ и жиров. Поглощение кислоты помогает поддерживать здоровье».

Еще одним известным последствием неправильного питания является усиление воспаления в кишечнике, которое может вызвать множество проблем. В соответствии с предыдущими результатами команда обнаружила более высокие уровни множественных провоспалительных цитокинов в истощенных кишечных чипсах по сравнению со здоровыми чипсами. Когда чипам давали SP, уровень их цитокинов снижался, а уровень специфического белка под названием LCN2 повышался. Известно, что LCN2 поддерживает здоровый кишечный микробиом и защищает от воспалений.

Наконец, поскольку иммунные клетки также могут опосредовать воспаление, исследователи ввели мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC) в канал кровеносных сосудов кишечного чипа. Они обнаружили, что у недоедающих чипсов эти иммунные клетки прилипают к поверхности кишечного канала, что указывает на потенциальный иммунный ответ. Такое поведение также было значительно уменьшено при лечении SP.

Надежда на будущее для мам и малышей

Хотя они воодушевлены своими результатами, исследователи предупреждают, что их модель человеческого кишечного чипа не воспроизводит беременность, поэтому она не дает прямых доказательств того, как лечение материнского недоедания с помощью SP влияет на здоровье их детей. Беременность вносит множество новых факторов в биологию матери, включая гормональные изменения и иммунные реакции, поэтому необходимы дальнейшие углубленные клинические испытания СП для установления его безопасности и эффективности. эффективность для беременных.

«Эта работа дает четкий аргумент в пользу того, что СП следует и дальше изучать как потенциальное средство лечения серьезной глобальной проблемы здравоохранения, связанной с недоеданием, которая будет только усугубляться по мере того, как изменение климата и связанные с ним конфликты затрагивают самые бедные и наиболее уязвимые группы населения во всем мире», – сказал он. старший автор и директор-основатель Wyss Дон Ингбер, доктор медицинских наук. «Мы также надеемся, что наш кишечный чип поможет ответить на другие важные вопросы, связанные со здоровьем и заболеваниями кишечника в глобальном масштабе». Ингбер также является Джуда Фолкман, профессор сосудистой биологии в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице, а также в Хансйорг Висс, профессор биоинженерии в Гарвардской школе инженерных и прикладных наук имени Джона А. Полсона.

Среди других соавторов — Абидеми Джунаид из Института Висса; бывшие члены Института Висса Араш Назирипур, Пранав Прабхала и Виктор Хорват; и Дэвид Бро из Гарвардской медицинской школы, BCH и Гарвардского института стволовых клеток.

Это исследование было поддержано Фондом Билла и Мелинды Гейтс, Институтом Висса при Гарвардском университете и Национальными институтами здравоохранения посредством гранта P30 DK034854. Содержащиеся в нем выводы и выводы принадлежат авторам и не обязательно отражают позицию или политику Фонда Билла и Мелинды Гейтс.