Как рак желудка учится расти сам по себе

Рак желудка (желудка) остается одним из наиболее распространенных и смертоносных видов рака в Восточной Азии, включая Корею. Тем не менее, несмотря на высокую распространенность, ему уделяется гораздо меньше внимания на молекулярном уровне, чем колоректальному раку, который более распространен в западных странах. В результате многие из сегодняшних моделей биологии рака желудка по-прежнему основаны на предположениях, заимствованных из исследований колоректального рака, часто с ограниченным успехом при применении к пациентам.

Один из самых больших вопросов, оставшихся без ответа, касался самых первых шагов развития рака желудка: как ранние раковые клетки выживают и растут, когда им не следует этого делать?

В нормальных условиях клетки, выстилающие желудок, не могут расти самостоятельно. Они полагаются на постоянные сигналы от окружающих тканей, известных как микроокружение, которые сообщают им, когда делиться, когда отдыхать и когда умирать. Утрата этой зависимости является одной из определяющих особенностей рака. Но в случае рака желудка исследователи долгое время пытались объяснить, как происходит этот переход.

Эта проблема решалась совместной международной исследовательской группой под руководством доктора Ли Джи Хёна, доктора Ку Бон Кёна и доктора Ли Хитак в Центре геномной инженерии Института фундаментальных наук (IBS) в партнерстве с лабораториями профессора Чеонг Джэ Хо и профессора Ким Хёнки (Медицинский колледж Университета Йонсей) и профессора Даниэля Э. Штанге (ТУ Дрезден / Университетская больница Карла Густава Каруса).

Команда определила ранее неизвестный механизм, который позволяет ранним клеткам рака желудка стать самодостаточными. Выводы, опубликовано в Молекулярный ракобеспечивают новую основу для понимания того, как начинается рак желудка, и указывают на потенциальные новые цели для лечения.

Роль передачи сигналов WNT и MAPK

Внутренняя оболочка желудка является одной из наиболее динамичных тканей человеческого организма. Он постоянно подвергается воздействию кислот, пищевых продуктов и механических воздействий и должен постоянно восстанавливаться. Чтобы поддерживать этот баланс, клетки желудка зависят от жестко регулируемых молекулярных сигналов, которые контролируют рост и восстановление.

Один из наиболее важных из этих сигналов называется сигнализацией WNT. В здоровых тканях молекулы WNT поставляются соседними «нишевыми» клетками, которые действуют как смотрители, позволяя клеткам желудка выживать и делиться только при необходимости. Без этих внешних сигналов эпителиальные клетки желудка просто не могут расти.

При колоректальном раке эта система разрушается известным образом. Мутации в таких генах, как APC или CTNNB1, постоянно активируют путь WNT, позволяя раковым клеткам бесконтрольно расти без посторонней помощи. Удивительно, но эти классические мутации редки при раке желудка, оставляя исследователей на десятилетия озадаченными тем, как передача сигналов WNT активируется в желудке.

Новое исследование показывает, что клетки рака желудка решают эту проблему совершенно по-другому. Вместо того, чтобы ждать сигналов WNT из окружающей среды, клетки раннего рака желудка начинают сами производить сигналы. По сути, они перестают слушать и начинают говорить.

Исследователи обнаружили, что активация другого основного пути, известного как передача сигналов MAPK, запускает этот переключатель. МАРК — это сигнальная система, которая обычно помогает клеткам реагировать на сигналы роста и стресс. В рак желудкаон часто активируется мутациями в таких генах, как KRAS или HER2, которые вместе обнаруживаются примерно у трети пациентов.

Когда включается передача сигналов MAPK, раковые клетки начинают вырабатывать специфическую молекулу WNT, называемую WNT7B. Секретируя эту молекулу, клетки создают самоподдерживающуюся петлю: они поставляют собственный сигнал роста, активируют внутреннюю передачу сигналов WNT и продолжают пролиферировать даже при отсутствии нормальной тканевой поддержки.

«Это фундаментальное изменение в поведении этих клеток», — объяснил доктор Ли Джи-Хён. «Они фактически становятся независимыми от окружающей среды на очень ранней стадии».

Исследование обнаруживает неожиданную функциональную связь между путями MAPK и WNT — двумя наиболее важными сигнальными системами в биологии рака — и показывает, как их взаимодействие стимулирует ранний рост опухоли в желудке.

Валидация на органоидах и образцах пациентов

Важно отметить, что команда продемонстрировала, что этот механизм не является результатом лабораторных моделей.

Результаты были сначала идентифицированы с использованием моделей генно-инженерных мышей, но затем были подтверждены в исследованиях. Органоиды, полученные от больных раком желудка— трехмерные мини-опухоли, выращенные непосредственно из раковой ткани человека. Эти органоиды точно имитируют структуру и поведение реальных опухолей, что делает их мощным мостом между исследованиями на животных и болезнями человека.

Чтобы создать этот ресурс, исследователи провели долгосрочное внутреннее и международное сотрудничество с медицинским колледжем Университета Йонсей и университетской больницей Карла Густава Каруса Дрездена, собирая образцы рака желудка у различных групп пациентов. Согласованность результатов между видами и платформами подтверждает, что недавно выявленный механизм имеет непосредственное отношение к раку желудка человека.

Последствия для лечения и исследований

Помимо ответа на давний биологический вопрос, полученные результаты открывают новые терапевтические возможности. Рак желудка, вызванный этой самоактивацией WNT, управляемой MAPK, в настоящее время не имеет эффективных таргетных методов лечения. Выявив, как эти опухоли поддерживают свой собственный рост, исследование выявляет уязвимые места, которые можно использовать для блокирования возникновения опухоли на самых ранних стадиях — до того, как болезнь станет запущенной или устойчивой.

Основываясь на этой работе, исследовательская группа сейчас активно изучает стратегии, позволяющие избирательно нарушить эту сигнальную программу, сохраняя при этом нормальную ткань желудка.

В более широком смысле, исследование отражает растущий сдвиг в биомедицинских исследованиях в сторону экспериментальных систем, подходящих для человека. Поскольку ограничения модели только для животных становятся все более очевидными, регулирующие органы, такие как FDA, подчеркивают важность платформ, созданных пациентами, включая органоиды.

Объединив механистические знания, полученные из генетики мышей, с прямой проверкой на опухолях человека, эта работа представляет собой современный процесс трансляционных исследований, соответствующий глобальным исследовательским приоритетам.