Как сердечные препараты могут открыть новый таргетный подход к лечению лимфомы

Команда исследователей из Комплексного онкологического центра VCU Massey обнаружила инновационный способ использования препарата, уже одобренного для лечения нерегулярного сердцебиения, для избирательного воздействия на определенные функции ферментов при лимфоме, эффективного уничтожения раковых клеток и уменьшения роста опухоли практически без токсичности. Недавние результаты, опубликованные в журнале Pharmacological Research, заложили основу для того, как эта стратегия может помочь изменить будущее точной медицины при раке.

«Эти результаты переопределяют наше понимание фермента USP11 и проливают свет на противоопухолевые эффекты RBF4 — существующего сердечного препарата — освещая новый терапевтический подход к лимфоидным злокачественным новообразованиям и за его пределами», — сказал старший автор исследования Рональд Гартенхаус, доктор медицинских наук, заместитель директора по здоровью ветеранов в Мэсси и директор Ричмондского онкологического центра, штат Вирджиния.

USP11 принадлежит к семейству ферментов, называемых деубиквитиназами (DUB), которые регулируют стабильность белков внутри клеток. В течение многих лет усилия по разработке ингибиторов DUB были сосредоточены на блокировании области, где происходят ферментативные реакции, также называемой каталитическим активным центром. Однако этот подход столкнулся с серьезными проблемами: активные сайты членов семейства DUB структурно схожи, что затрудняет достижение селективности, не вызывая нецелевых эффектов. Кроме того, многие каталитические ингибиторы обладают плохими лекарственными свойствами и ограниченной эффективностью в живых системах.

Команда ВЦУ пошла по другому пути. Вместо того, чтобы конкурировать в переполненном мире ингибиторов активного центра, они нацелились на убиквитиноподобный (UBL) домен USP11, некаталитический каркасный регион, который позволяет USP11 взаимодействовать со своими белками-партнерами. Это стратегическое решение позволило им использовать структурные различия, уникальные для USP11, которые отличают его от близкородственных членов семейства, таких как USP4 и USP15.

«Это исследование устанавливает новую парадигму воздействия на неферментативные функции в опухолевых клетках и позиционирует молекулы RBF4 и RBF11 как первые в своем классе прототипы, которые могут заложить основу для следующего поколения точной медицины рака», — сказал соавтор исследования Бандиш Кападиа, доктор философии, доцент Медицинской школы VCU. «Сосредотачиваясь на поддерживающих функциях USP11, а не на его каталитической активности, мы открыли новую терапевтическую уязвимость при агрессивном раке».

Глен Э. Келлог, доктор философии, почетный профессор Фармацевтической школы VCU, возглавил усилия по вычислительной химии, которые сыграли центральную роль в этом открытии. Используя виртуальный скрининг на основе структуры, его команда проанализировала более 10 миллионов соединений, чтобы идентифицировать молекулы, способные избирательно связывать работу каркасного домена USP11, что в конечном итоге привело к RBF4.

Ингибиторы продемонстрировали мощную активность против диффузных крупных В-клеточных клеток лимфомы, в значительной степени затрагивая нормальные клетки.

Лимфома — это рак, который начинается в клетках, которые являются частью иммунной системы организма. По данным Американского онкологического общества, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является наиболее распространенным и быстрорастущим типом неходжкинской лимфомы, на которую приходится примерно каждая третья лимфома.

В соответствующих доклинических моделях лимфомы, вызванной MYC, RBF4 значительно уменьшал рост опухоли, предотвращал распространение метастазов и ингибировал накопление жидкости, и все это без заметного повреждения окружающих тканей.

Было обнаружено, что RBF4 химически идентичен дронедарону, одобренному FDA лекарству, используемому для лечения нерегулярного сердцебиения. Это счастливое открытие открывает возможность перепрофилирования существующего препарата для лечения рака, потенциально ускоряя путь к клиническим испытаниям за счет использования установленных данных о безопасности.

«Тот факт, что эта молекула уже использовалась без значительной токсичности у пациентов, обнадеживает, потому что теперь мы знаем, что ее уже можно безопасно и эффективно использовать для определенных пациентов в клинических условиях», — сказал Гартенхаус, чья лаборатория изучает трансляцию РНК и лимфому на протяжении десятилетий.

Эта работа основана на предыдущих исследованиях Кападии и Гартенхауса, опубликованных в журнале Nature Communications, которые продемонстрировали, что USP11 играет решающую роль в контроле выработки белка в клетках лимфомы, что делает его привлекательной терапевтической мишенью.

Заглядывая в будущее, исследователи сотрудничают с Виктором Язбеком, доктором медицинских наук, гематологом-онкологом, в попытке изучить эффективность RBF4 при лимфоме посредством клинических испытаний в Мэсси. Если RBF4 окажется эффективным в ходе первоначальных клинических испытаний, появятся разумные доказательства того, что препарат может воздействовать на широкий спектр других опухолей, где USP11 ранее был вовлечен в рак молочной железы, шейки матки, колоректальный рак, пищевод, печень, яичники и поджелудочную железу, среди других.

Каяста Ф., Херрингтон Н.Б., Ройчоудхури А., Нанаджи Н.М., Ли В.С., Келлог Г.Е., Кападиа Б., Гартенхаус Р.Б.
Открытие, разработка и характеристика мощных и селективных ингибиторов USP11.
Фармакол Рез. Январь 2026 г.;223:108075. дои: 10.1016/J.phrs.2025.108075