Клинические проблемы: вторичный рецидив ЦНС при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме

Рецидив центральной нервной системы (ЦНС) возникает у примерно один из 20 у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), но при некоторых подтипах заболевания этот риск существенно возрастает.

«У некоторых групп пациентов риск довольно низок, но у других он может быть довольно высоким, поэтому лучше сосредоточиться на группах высокого риска», — говорит Джошуа Броуди, доктор медицинских наук., из Института рака Тиш на горе Синай в Нью-Йорке.

Группы с более высоким риском рецидива ЦНС (в некоторых случаях до 50%) включают пациентов с лимфомой двойного или тройного поражения и пациентов с поражением надпочечников/почек, яичек или молочной железы.

Предпринимались попытки стратифицировать риск вторичного рецидива ЦНС на основе клинической картины с использованием Международный прогностический индекс ЦНС (IPI), объяснил Якуб Свобода, доктор медицинских наук из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета в Филадельфии. CNS IPI рассчитывает риск на основе таких факторов, как количество вовлеченных экстранодальных участков, ИДГ статус, возраст, этап и исполнительский статус.

Броуди сказал, что IPI ЦНС «не идеален, но он может разделить людей на группы, где риск составляет менее 5% или до 25%».

В настоящее время не каждый пациент с DLBCL будет проверен на поражение ЦНС, но те пациенты, которые относятся к группе высокого риска, должны пройти скрининг.

«Любой пациент с агрессивной лимфомой на момент постановки диагноза и впоследствии с необъяснимыми неврологическими симптомами, такими как новые головные боли, двоение в глазах или другие нарушения, должен срочно пройти обследование на предмет поражения ЦНС», — сказал Свобода. «Обычно это включает в себя визуализацию головного мозга и спинномозговую пункцию для исследования спинномозговой жидкости. [cerebral spinal fluid] анализ и, возможно, осмотр глаз. Пациентов с некоторыми признаками высокого риска, такими как поражение яичек, я бы проверил на поражение ЦНС даже без каких-либо симптомов».

По мнению экспертов, ситуация становится «спорной» и «разочаровывающей», когда дело доходит до профилактического лечения рецидивов ЦНС.

Броди отметил, что при раке яичка профилактическое лечение поражения ЦНС было стандартом лечения на протяжении десятилетий, и пациенты обычно проходят профилактическое лечение интратекально (ИТ) или внутривенно метотрексатом.

«Высокие дозы метотрексата в некотором смысле мягче, чем другие виды химиотерапии, которые мы назначаем, но для людей с больными почками или людей старше определенного возраста он может быть тяжелым для почек и связан с другими токсичностями», – объяснил он. «Это не редкость для 75-летнего человека. [patient] попытаться дать три курса метотрексата в высоких дозах, и пациент не сможет пройти через это».

Использование профилактической терапии в других группах среднего и высокого риска является более спорным, сказал он, добавив, что это была открытая дискуссия на протяжении десятилетий.

«Хотя некоторые исследования показали пользу ИТ-химиотерапии или внутривенного метотрексата, в настоящее время есть несколько других исследований, не показавших явной пользы», — отметил Свобода. «Поскольку побочные эффекты от использования профилактики относительно невелики, я склонен использовать ее у пациентов из группы высокого риска».

После того, как у пациента диагностирован рецидив ЦНС, лечение обычно адаптируется к конкретной ситуации и будет зависеть от нескольких факторов: Является ли ЦНС единственным местом рецидива? Имеется ли у пациента одновременное системное прогрессирование? Это на ранней стадии, или даже при постановке диагноза, или у человека, который уже прошел множество предшествующих курсов лечения?

«Основная проблема заключается в том, что большинство наших традиционных химиотерапевтических агентов с трудом проникают через гематоэнцефалический барьер, и поэтому нам необходимо использовать такие препараты, как метотрексат внутривенно или цитарабин, которые обладают различной токсичностью и могут быть не очень эффективными системно». – сказал Свобода. «Наконец, радиация эффективна при лечении лимфомы, включая поражение ЦНС, но токсичность, включая снижение когнитивных функций, вызывает беспокойство у врачей и пациентов».

Все эти неизвестные указывают на тот факт, что многие вопросы остаются связанными как с профилактикой, так и с лечением рецидива DLBCL в ЦНС.

Свобода сказал, что необходима дополнительная работа, чтобы определить, каким пациентам с DLBCL будет полезна профилактика, и определить лучшую профилактическую стратегию.

«В конечном итоге мы надеемся узнать больше о гетерогенности DLBCL и о том, почему некоторые из этих злокачественных лимфоцитов перемещаются в такие места, как [the] «ЦНС, а некоторые нет», — сказал он. Что касается лечения, сказал Свобода, обнадеживает тот факт, что новые препараты, такие как ингибиторы тирозинкиназы Брутона или Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора (CAR), эффективны как для ЦНС, так и для остальных. «Будущие стратегии лечения поражений ЦНС могут в большей степени опираться на эти типы продуктов».

Броуди отметил, что еще одной интересной областью будущих исследований «является возможность использовать секвенирование следующего поколения для лучшей стратификации риска среди людей».

Небольшое исследование 2021 года в Продвижение крови использовали анализ следующего поколения на основе секвенирования, чтобы попытаться обнаружить ДНК, полученную из опухоли, в спинномозговой жидкости как маркер инвазии в ЦНС. Анализ выявил клонотипическую ДНК в 100% образцов с известным поражением ЦНС и в 36% впервые диагностированных агрессивных лимфом.

«Используя простой тест, если бы мы действительно увидели поражение ЦНС, мы бы больше не называли лечение «профилактикой», а вместо этого наблюдали бы лимфому и лечили ее», — сказал Броуди.