Ученые в Медицинский факультет Питтсбургского университета обнаружили недостающую часть головоломки в тайне того, как опухоли меланомы контролируют свою смертность.
В статье, опубликованной в Наука на этой неделе Джонатан Алдер, доктор философии. и его команда описывают, как они обнаружили идеальное сочетание генетических изменений, которые опухоли используют для ускорения роста и предотвращения собственной гибели, развитие, которое может изменить то, как онкологи понимают и лечат меланому.
«Мы сделали то, что, по сути, было очевидно на основе предыдущих фундаментальных исследований и связано с тем, что происходит с пациентами», — сказал Алдер, доцент в Отделение пульмонологии, аллергии и интенсивной терапии Медицинской школы Питта.
Теломеры, защитные колпачки на конце хромосомы, необходимы для предотвращения деградации ДНК. В здоровых клетках теломеры становятся короче с каждым циклом репликации, пока они не станут настолько короткими, что клетка больше не может делиться. Нарушения в поддержании длины теломер могут привести к тяжелым заболеваниям. Синдромы коротких теломер приводят к преждевременному старению и смерти, а сверхдлинные теломеры связаны с раком.
В течение многих лет ученые наблюдали поразительно длинные теломеры в опухолях меланомы, особенно по сравнению с другими типами рака.
«Существует особая связь между меланомой и поддержанием теломер», — сказал Алдер. «Для превращения меланоцита в рак одно из самых больших препятствий — увековечить себя. Как только он сможет это сделать, он уже на пути к раку».
Белок теломераза отвечает за удлинение теломер, защищая их от повреждений и предотвращая гибель клеток. Теломераза неактивна в большинстве клеток, но многие виды рака используют мутации в гене теломеразы TERT, которые активируют этот белок и позволяют клеткам продолжать расти. Меланома особенно известна именно этим.
Около 75% опухолей меланомы содержат мутации в гене TERT, которые стимулируют выработку белка и повышают активность теломеразы. Тем не менее, когда ученые мутировали TERT в меланоцитах, они не смогли произвести такие же длинные теломеры, как в опухолях их пациентов. Оказалось, что мутации промотора TERT — это только половина дела.
Имея опыт работы в области биологии рака и новый интерес к теломерам, Паттра Чун-он, доктор медицинских наук, терапевт, получившая докторскую степень. в лаборатории Алдера, было решено найти недостающее звено между меланомой, мутациями промотора TERT и длинными теломерами.
«Самое интересное в этой истории — это когда Паттра присоединилась к моей лаборатории, — сказал Алдер. «Она связалась со мной и сказала, что интересуется изучением рака. Я сказал ей, что изучаю короткие теломеры, а не длинные теломеры. Это продолжалось до тех пор, пока я не понял, что Паттра никогда не примет «нет» за ответ».
Просматривая базы данных о раковых мутациях, команда лаборатории Алдера ранее обнаружила область в связывающем теломеры белке под названием TPP1, который часто мутировал в опухолях меланомы.
Решимость Чун-он в лаборатории засияла, когда она обнаружила, что мутации в TPP1 поразительно похожи на мутации TERT; они были расположены в недавно аннотированной промоторной области TPP1 и стимулировали продукцию белка. Это было интересно Алдеру, потому что давно известно, что TPP1 стимулирует активность теломеразы.
«Биохимики более чем за десять лет до нас показали, что TPP1 увеличивает активность теломеразы в пробирке, но мы никогда не знали, что это действительно происходит клинически», — сказал он.
Когда Чун-он, который также является доктором философии. программа в Департамент охраны окружающей среды и гигиены труда в Школа общественного здравоохранения Питта – добавили мутировавшие TERT и TPP1 обратно в клетки, два белка объединились, чтобы создать отчетливо длинные теломеры, наблюдаемые в опухолях меланомы. TPP1 был недостающим фактором, который искали ученые, и все это время он прятался у всех на виду.
Это открытие изменило то, как ученые понимают начало меланомы, но оно также может улучшить лечение. Выявив уникальную для рака систему поддержания теломер, ученые получили новую цель для лечения.
Ссылка: Чун-он П., Хинчи А.М., Бил Х.К. и др. Мутации промотора TPP1 взаимодействуют с мутациями промотора TERT для удлинения теломер при меланоме. Наука. 2022;378(6620):664-668. дои: 10.1126/наука.abq0607
Эта статья была переиздана со следующего материалы. Примечание: материал мог быть отредактирован по длине и содержанию. За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.
