Когда клетка переваривает саму себя — разгадка происхождения нейродегенеративных заболеваний

Исследователи открыли механизмы, регулирующие структуру и функцию эндоплазматического ретикулума.

Эндоплазматический ретикулум, часто обозначаемый аббревиатурой ЭР, представляет собой сложную сеть трубочек, мешочков и мембранных компартментов, которые пронизывают клетки человека, животных, растений и грибов. Он служит производственным центром для белков, наблюдая за их производством, обеспечивая их складывание в соответствующую трехмерную структуру и модифицируя их по мере необходимости. Кроме того, ER является неотъемлемой частью производства липидов и гормонов и отвечает за поддержание баланса кальция в клетке.

Кроме того, ER служит основой транспортной системы клетки, облегчая перемещение материалов в клеточной среде. Он также играет ключевую роль в контроле качества, направляя неправильно свернутые белки во внутреннюю систему удаления отходов клетки. Кроме того, он нейтрализует вредные токсины, попадающие в клетку, тем самым защищая функциональность и здоровье клетки.

Ввиду многозадачности ER постоянно реконструируется. Процесс, называемый ER-фагией (примерно «самопереваривание ER»), отвечает за деградацию ER. Задействована группа принимающих сигнал белков — рецепторов, — которые ответственны за искривление мембран ЭР и, таким образом, за его множественные формы в клетке.

При ЭР-фагии рецепторы накапливаются в определенных участках ЭР и увеличивают кривизну мембраны до такой степени, что вследствие этого часть ЭР ущемляется и расщепляется на составные части клеточными рециклирующими структурами (аутофагосомами).

В экспериментах на клеточных культурах, биохимических и молекулярно-биологических исследованиях, а также при компьютерном моделировании научная группа под руководством профессора Ивана Чикича из Университета Гёте во Франкфурте впервые протестировала рецептор кривизны мембраны FAM134B и продемонстрировала, что убиквитин способствует и стабилизирует образование кластеров белка FAM134B в ЭР мембрана.

Таким образом, убиквитин управляет ER-фагией. Чикич объясняет: «Убиквитин заставляет кластеры FAM134B становиться более стабильными, а ER больше выпячивается в этих местах. Затем более сильная кривизна мембраны приводит к дальнейшей стабилизации кластеров и, кроме того, привлекает дополнительные белки кривизны мембраны. Так что эффект убиквитина самоусиливающийся». Исследователи также смогли обнаружить образование кластеров с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения.

Чикич продолжает: «Для выполнения этой функции убиквитин изменяет форму части белка FAM134B. Это еще одна грань убиквитина, который выполняет почти невероятный набор задач, чтобы поддерживать работу всех различных клеточных функций».

Важность ER-фагии демонстрируется заболеваниями, вызванными дефектным белком FAM134B. Группа под руководством профессора Кристиана Хюбнера из университетской больницы Йены ранее выявила мутации в гене FAM134B, вызывающие очень редкую наследственную сенсорную и вегетативную невропатию (HSAN), при которой сенсорные нервы умирают. В результате пациенты не могут правильно воспринимать боль и температуру, что может привести к неправильным нагрузкам или травмам, которые могут остаться незамеченными и перерасти в хронические раны. В ходе длительного сотрудничества между Йенской университетской больницей и Университетом Гете во Франкфурте FAM134B был идентифицирован как первый рецептор для ER-фагии.

Мутации в другом белке кривизны мембраны, называемом ARL6IP1, вызывают аналогичное нейродегенеративное расстройство, которое сочетает сенсорные дефекты с затвердеванием мышц (спастичностью) в ногах. Научная группа во главе с Кристианом Хюбнером и Иваном Чикичем теперь определила, что ARL6IP1 также принадлежит к механизму ER-фагии и также убиквитинируется во время ER-фагии.

Кристиан Хюбнер объясняет: «У мышей, у которых нет белка ARL6IP1, мы можем видеть, что ER практически расширяется и дегенерирует по мере старения клеток. Это приводит к накоплению неправильно свернутых белков или белковых глыб, которые больше не утилизируются в клетке. В результате погибают, в частности, нервные клетки, которые не обновляются так быстро, как другие клетки организма, вызывая клинические симптомы у пораженных пациентов и генетически модифицированных мышей. На основании наших данных мы предполагаем, что два рецептора кривизны мембран FAM134B и ARL6IP1 образуют смешанные кластеры во время фагии ER и зависят друг от друга, чтобы контролировать нормальный размер и функцию ER. Потребуется дополнительная работа, чтобы полностью признать роль ER-фагии в нейронах, а также в других типах клеток».

В целом, однако, исследовательские группы сделали решающий шаг к пониманию ER-фагии, убежден Чикич: «Теперь мы лучше понимаем, как клетки контролируют свои функции и, таким образом, создают то, что мы называем клеточным гомеостазом. В биологии эти знания позволяют проникнуть в суть невероятных достижений наших клеток, а в медицине они необходимы для понимания болезней, их своевременной диагностики и помощи пациентам путем разработки новых методов лечения».

Ссылки: «Убиквитинирование регулирует ER-фагию и ремоделирование эндоплазматического ретикулума» Алексис Гонсалес, Адриана Коваррубиас-Пинто, Рамачандра М. Бхаскара, Мариус Глоггер, Сантош К. Кунча, Одри Ксавье, Эрик Зееманн, Мохит Мисра, Марина Э. Хоффманн, Бастиан Браунинг, Ашвин Балакришнан, Бритта Квалманн, Фолькер Дётч, Бренда А. Шульман, Михаэль М. Кессельс, Кристиан А. Хюбнер, Майк Хайлеманн, Герхард Хаммер и Иван Дикич, 24 мая 2023 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-023-06089-2

«Гетеромерные кластеры убиквитинированных ER-образующих белков управляют ER-фагией» Гектора Форонды, Янсюэ Фу, Адрианы Коваррубиас-Пинто, Хартмута Т. Бокера, Алексиса Гонсалеса, Эрика Симанна, Патриции Францки, Андреа Бок, Рамачандра М. Бхаскара, Лутца Либманна. , Марина Э. Хоффманн, Иштван Катона, Николь Кох, Иоахим Вайс, Инго Курт, Джозеф Г. Глисон, Фульвио Реджори, Герхард Хаммер, Майкл М. Кессельс, Бритта Квалманн, Мюриэль Мари, Иван Дикич и Кристиан А. Хюбнер, 24 мая 2023, Природа.
DOI: 10.1038/s41586-023-06090-9