Лекарства от диабета, направленные на снижение веса | Бизнес

Новый класс лекарств от ожирения, которые подавляют аппетит, имитируя человеческие гормоны, разрабатывается фармацевтической промышленностью в рамках последней попытки получить доступ к прибыльному потенциальному рынку средств для снижения веса.

Mounjaro (тирзепатид) компании Eli Lilly был одобрен для лечения диабета в США, Канаде и Европе в 2022 году, и в прошлом году его продажи составили почти 500 миллионов долларов (400 миллионов фунтов стерлингов). В настоящее время компания запрашивает одобрение регулирующих органов США и Европы на расширение использования препарата для лечения ожирения, и решения ожидаются уже в конце 2023 года. продавать наркотики когда-либо.

Препарат аналогичен семаглутиду Novo Nordisk, который с 2017 года продается как Ozempic для лечения диабета, но также одобрен для снижения веса (как Wegovy) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2021 году и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2022 году. В марте этого года Национальный институт здравоохранения и передового опыта Великобритании (Хороший) рекомендовал его использование для лечения ожирения. По оценкам, только в США в этом году объем продаж может составить 3–4 миллиарда долларов.

GLP-1 обычно стимулируются в кишечнике. Они воздействуют на мозг, сообщая нам, что мы сыты, и уменьшая аппетит.

Оба препарата представляют собой пептиды для инъекций, которые имитируют естественный гормон, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Семаглутид отличается от природного ГПП-1 всего двумя аминокислотами, но это замедляет его расщепление в организме с часов до дней. Первым миметиком GLP-1 был Byetta (экзенатид) компании AstraZeneca, первоначально выделенный из яда ящериц-монстров Gila. Впервые он был одобрен в 2005 году для лечения диабета при введении два раза в день.

Чувство сытости

«GLP-1 обычно стимулируются в кишечнике. Они воздействуют на мозг, сообщая нам, что мы сыты, и уменьшая аппетит», — говорит Фатима Коди Стэнфордврач по лечению ожирения Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы, США. В 2020 году Nice в Великобритании рекомендовала свой первый агонист GLP-1, лираглутид (Саксенда, Виктоза) от Novo Nordisk для контроля веса и ожирения, наряду с диетой и физической активностью.

Работа имитаторов GLP-1 заключается в уменьшении потребления пищи и увеличении секреции инсулина, гормона, снижающего уровень сахара в крови. Они также замедляют опорожнение желудка и препятствуют выработке глюкагона — гормона, повышающего уровень глюкозы в крови. Другой эффект, по словам Стэнфорда, заключается в преобразовании белого жира в бурую жировую ткань, которая сжигает больше энергии в состоянии покоя.

Для семаглутида, Клинический этап 1 испытание показало в среднем 15% потеря веса у людей с ожирением, которые вводили его еженедельно в течение 68 недель, наряду с изменением образа жизни. В Лилли Преодоление-1 и Преодоление-2 испытания, взрослые получали тирзепатид один раз в неделю показал средняя потеря веса составляет 15-21%, в зависимости от дозы, по сравнению с 3% у тех, кто принимал плацебо.

Хотя тирзепатид еще не одобрен для снижения веса, он привлекает внимание, поскольку он также имитирует другой гормон, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Это регулирует энергетический баланс через рецепторы в мозге и жировой ткани. «Это еще более интересное соединение», — говорит исследователь ожирения. Джон Спикман в Абердинском университете, Великобритания. «Lilly произвела лекарство, представляющее собой комбинацию аналога GLP и аналога GIP, которое расщепляется в системе и воздействует на оба рецептора». Есть признаки того, что двойной подход является синергетическим.

Обострение глобальной проблемы

Новые результаты и похвалы от знаменитостей выдвинули лекарства от ожирения в заголовки газет. Но потеря веса – это не только цель богатых и знаменитых. «Резкий рост ожирения за последние несколько десятилетий начался в некоторых странах с высоким уровнем дохода, но сейчас он действительно затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода», — говорит Луиза Баурисследователь детского ожирения из Сиднейского университета в Австралии.

Всемирная федерация ожирения прогнозирует, что большая часть населения мира — более 4 миллиардов человек — будет иметь избыточный вес к 2035 году при текущих тенденциях. Всемирный атлас ожирения 2023 г. предупредил, что страны с доходом ниже среднего, такие как Индия, Пакистан, Индонезия и Нигерия, могут последовать примеру стран с доходом выше среднего, таких как Мексика, Бразилия и Турция, в которых наблюдаются быстрые всплески ожирения, особенно среди детей и подростков.

Не то чтобы весь мир решил стать прожорливым и ленивым. Люди физиологически реагируют на патологическую среду.

Федерация прогнозирует, что к 2035 году 47% мексиканцев, 46% южноафриканцев и 42% малазийцев будут страдать ожирением. «Вы начали наблюдать рост на Ближнем Востоке, в Южной Америке и таких странах, как Китай и Таиланд. — говорит Баур. Это происходит особенно по мере того, как сообщества становятся более оседлыми и переходят от более растительной диеты к более обработанным продуктам. «Это не значит, что весь мир решил стать прожорливым и ленивым. Люди физиологически реагируют на то, что является патологической средой», — говорит Баур. «Люди эволюционировали, чтобы любить пищу и не быть чрезмерно активными». Обработанные продукты и повседневная жизнь химикаты, вызывающие ожирение также все чаще вызывают увеличение веса.

Эксперты по ожирению указывают на вопиющую несостоятельность рекомендаций по улучшению питания и уровня активности, а также мер, направленных на изменение образа жизни для борьбы с эпидемией ожирения. «Ни одна из наших стран не работает хорошо», — говорит Стэнфорд, который говорит, что от 5 до 7% людей реагируют только на изменение образа жизни. Она говорит, что эффективные фармацевтические вмешательства предлагают столь необходимые дополнительные варианты лечения.

Избегание прошлых неудач

Однако прошлый ландшафт препаратов для похудения изобилует неудачами. Некоторые из них потерпели неудачу во время клинических испытаний, в то время как другие были отозваны после одобрения регулирующими органами. 2016 год изучать детализировано 47 препаратов от ожирения, отозванных из-за побочных реакций на лекарства, в основном из-за проблем с сердцем, проблем с зависимостью или психиатрических эффектов.

Одним из первых препаратов для похудения был препарат, ускоряющий обмен веществ. 2-4-динитрофенолузнавали, когда подвергшиеся воздействию фабричные рабочие теряли вес. Он был запрещен в конце 1930-х годов после многочисленных смертей и серьезных побочных эффектов. Впоследствии амфетамины стали популярными и были включены в состав радужных таблеток для похудения, которые привели к десяткам смертей вплоть до 1960-х годов и время от времени появлялись снова, с предупреждением FDA в 2012 году о добавки с несколькими агентами.

Совсем недавно римонабант (разработанный Sanofi-Aventis) был одобрен в качестве блокатора каннабиноидных рецепторов в Европе в 2006 году, но был удален через два года после появления серьезных психических побочных эффектов. Между тем, сибутрамин (Meridia от Abbot Laboratories) стал популярным после одобрения FDA в 1997 году, пока не был связанный с проблемы с сердцем и инсульты и сняты с производства в Европе и США в 2010 году. Препарат подавляет аппетит, блокируя обратный прием серотонина и норадреналина после того, как он действует как нейротрансмиттеры в головном мозге. В 2020 году, через восемь лет после его одобрения, FDA снял Belviq (лоркасерин) после испытаний показал повышенный риск развития рака. Лоркасерин снижает аппетит, активируя серотониновые рецепторы в гипоталамусе.

Лекарства от ожирения не являются ответом на ожирение у всех — некоторым людям они не нужны.

Qsymia, комбинированное лечение, состоящее из фентермина и топирамата, по-прежнему доступно в США, но было отказал в европейском одобрении из-за сердечно-сосудистых заболеваний и психиатрических и когнитивных эффектов. По словам Спикмана, существуют веские биологические причины проблем с некоторыми из этих препаратов. «Накопление жира, количество потребляемой пищи и расход энергии регулируются в гипоталамусе. Эта область мозга регулирует множество других вещей, поэтому есть большой потенциал для побочных эффектов, как только вы начнете возиться с ней. [with drugs].’

Орлистат (Alli от GSK, Xenical) представляет собой другой подход к снижению веса, оставаясь в кишечнике и блокируя там ферменты, расщепляющие жир. «Он работает на старой предпосылке, что люди с ожирением должны есть много жира», — говорит Стэнфорд, который обычно не назначает его из-за его низкой эффективности. Он останавливает около трети жиров, из которых вы едите. усваивается организмомобразование большего количества газа и маслянистых какашек, которые могут вызвать неприятные последствия. «Вы получаете это восхитительное явление, называемое анальной утечкой», — говорит Спикман.

Баланс преимуществ с побочными эффектами

Более новые имитаторы GLP-1 также имеют свои недостатки, иногда затерявшиеся в шумихе. Наиболее распространенными для семаглутида являются тошнота, боль в желудке, запор, диарея и рвота. «Тошнота — безусловный побочный эффект номер один, которым страдают около 45% людей», — говорит Стэнфорд. «Побочные эффекты обычно преходящи. Если они стойкие, то это не тот препарат для этого человека», — добавляет она.

Общие побочные эффекты тирзепатида аналогичны. Спикман говорит, например, что около 20% пациентов испытывают тошноту. «Считается, что второй агонист, GIP, делает его переносимость относительно лучше», — говорит Эван Сейгерман, аналитик рынка биотехнологий в БМО Капитал Рынки.

Другим недостатком является то, что люди начинают набирать вес после прекращения приема препаратов GLP-1. Это говорит о том, что людям могут потребоваться инъекции в течение длительного времени, возможно, на всю жизнь. Nice рекомендует использовать семаглутид не более двух лет. Многие ожидают, что это руководство изменится по мере поступления новых данных о безопасности. Сейчас препарат дорогой для длительного применения. Некоторые медицинские страховые компании в США покроют расходы, а другие нет — например, финансируемая государством программа Medicare для лиц старше 65 лет не покрывает лекарства для похудения.

Что может изменить картину, так это доказательства дополнительной пользы для здоровья. Выберите пробную версию изучает влияние семаглутида на сердечные заболевания и инсульт у пациентов с избыточным весом или ожирением. По словам Зайгермана, результаты могут стать доступны в течение следующих нескольких месяцев. Есть некоторые предыдущие доказательства для GLP-1, используемых для лечения диабета 2 типа, умеренно снижая основные сердечно-сосудистые события и смертность от всех причин.

Стэнфорд настроен оптимистично. «GLP-1 обычно вырабатываются в организме, в основном в желудочно-кишечном тракте, но они защищают наш мозг и увеличивают сердечный выброс», — говорит она. «Мы наблюдаем снижение смертности от всех причин, а также фатальных и несмертельных инсультов и сердечных приступов», — говорит она. «Мы не видели этого раньше с более традиционными агентами, используемыми для регулирования веса».

Возможности для соревнований

Столкнувшись с эпидемией ожирения, эффективное фармацевтическое вмешательство, по-видимому, останется востребованным. Ново Нордиск ограничила поставки инъекционных препаратов семаглутида с более низкими дозами, чтобы ограничить количество новых пациентов, начинающих принимать препарат, до тех пор, пока компания не нарастит производственные мощности.

Потенциальный рынок большой и прибыльный. «Я не думаю, что лекарства от ожирения — это решение всех проблем с ожирением — некоторым людям они не нужны», — говорит Стэнфорд. «Но мы прискорбно недолечиваем эту болезнь». Это оставляет много возможностей для других лекарств от болезни, связанной с десятками других изнурительных состояний.

Компания Altimmune завершила первую фазу испытаний агониста на основе пептидов. пемвидутидкоторый активирует рецепторы GLP-1 и глюкагона. Пока АмдженВ начале 2023 года AMG133 должен войти во вторую фазу исследования, целью которого является как GLP-1, так и белок, ответственный за повышение выработки глюкозозависимого инсулина. Lilly также разработала и запускает небольшое исследование на тройной глюкагон, GIP и агонист рецептора GLP-1.

Между тем, Пфайзер сообщил о низкомолекулярный пероральный агонист рецепторов GLP-1, и провела I фазу исследования у взрослых японцев с диабетом 2 типа. «В разработке находится много новых малых молекул, которые потенциально могут быть использованы в качестве поддерживающей терапии. [after an injected GLP-1 mimic], — говорит Зайгерман. Баур приветствует тот факт, что на рынок выходит несколько родственных препаратов, добавляя, что «конкуренция творит чудеса с точки зрения стоимости». Есть надежда, что этот новый класс лекарств принесет пользу для здоровья без слишком большого количества серьезных побочных эффектов. «Большинство людей, занимающихся проблемами ожирения, считают, что это очень хорошие препараты, — говорит Спикман. «Похоже, что мы действительно изменили ситуацию с точки зрения фармакологии ожирения».