Летальный токсин сибирской язвы и фактор некроза опухоли-α вызывают синергизм, вызывая смерть мышей

Летальный токсин Bacillus anthracis (LT) является детерминантой летальной формы сибирской язвы. Его функция в миелоидных клетках необходима для диссеминации бактерий, а сам ЛТ может напрямую вызывать дисфункцию сердечно-сосудистой системы. Взаимодействие между LT и ответами хозяина важно в патогенезе, но наши знания об этом взаимодействии остаются ограниченными.

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) представляет собой плейотропный провоспалительный цитокин, индуцируемый бактериальными инфекциями. Он стимулирует выработку/выживание цитокинов или гибель клетоки таким образом участвует во многих процессах, в том числе эмбриональное развитие и сепсис.

Сообщалось, что LT сенсибилизирует TNF-индуцированную активацию NLRP3 (белка 3, содержащего домены NACHT, LRR и PYD) воспалительной и каспазо-8-зависимого апоптоза в макрофагах. Кроме того, TNF-активируемый апоптоз способствует летальному эффекту токсинов сибирской язвы.

Недавно, пытаясь дополнительно изучить эффект лечения TNF + LT in vivo, исследователи из группы Инъин Чжана использовали совместное лечение TNF + LT на мышах, чтобы имитировать условия in vivo, при которых LT функционирует у воспаленных хозяев. Используя трансплантация костного мозга и генетически модифицированных мышей, они неожиданно обнаружили, что смерть Эпителиальных клеток кишечника (ИКК), а не гемопоэтических клеток, приводило к летальности, индуцированной LT + TNF, то есть эпителиальные клетки кишечника (IEC) были мишенью LT-индуцированной смерти в присутствии TNF, и возникающее в результате повреждение кишечника сыграло решающую роль в смертности мышей.

Как пути некроптоза, так и апоптоза участвовали в гибели IEC, вызванной TNF + LT, и гибели мышей. Ингибирование передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы p38α (MAPK) с помощью LT в IECs способствует TNF-индуцированному апоптозу и некроптозу IECs, что приводит к повреждению кишечника и гибели мышей.

Соответственно, ингибирование p38α с помощью LT усиливало TNF-опосредованную гибель клеток в эпителиальных клетках HT-29 толстой кишки человека, что подтверждает роль инактивации p38α в патологии сибирской язвы. Таким образом, предотвращение апоптоза и некроптоза, вызванного TNF, в сочетании с контролем размножения бактерий может быть эффективной профилактикой смертности, вызванной сибирской язвой.

Следствием этих данных является то, что нарушение p38α и, возможно, также других путей MAPK в IEC любыми естественными способами сделает животных уязвимыми к вызванному воспалением повреждению тканей и гибели животных. Поскольку повреждение кишечника является одной из ведущих причин летальности у больных сибирской язвой, повреждение ИЭК, вызванное LT + TNF, скорее всего, будет механизмом, лежащим в основе этого клинического проявления, и может стать целью вмешательства.