Меняющий форму клеточный канал открывает новую цель для прецизионных лекарств

От небольших ионов до крупных молекул — клеточные ворота контролируют то, что может проходить внутрь клетки и наружу. Но как один из таких ворот, названный паннексин-1 (PANX1), может обрабатывать грузы самых разных размеров, остается загадкой.

В новом исследовании ученые Северо-Западного университета раскрыли молекулярный трюк, лежащий в основе универсальности PANX1. Канал расширяется и сужается – точно так же, как радужная оболочка глаза – чтобы контролировать поток химических сообщений, которые влияют на все: от активности мозга до воспалений и даже фертильности.

Результаты показывают, что PANX1 — это не жесткий канал, а изменяющий форму молекулярный клапан, который может динамически изменять размер, чтобы вмещать как крошечные частицы, так и громоздкие сигнальные молекулы.

Исследователи также обнаружили, что ключом к контролю над этими воротами является распространенное лекарство от малярии, используемое десятилетиями. Препарат связывается с недавно выявленным карманом в канале PANX1, чтобы точно настроить его открытие и закрытие. Управляя этим механизмом, ученые однажды смогут разработать методы лечения, которые восстанавливают баланс клеточной коммуникации — восстанавливая порядок в состояниях, связанных с воспалением, передачей нервных сигналов, репродуктивным здоровьем и многим другим.

Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.

«PANX1 связан со многими различными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые заболевания, неврологические расстройства, хронические боли и мышечную дистрофию», — сказал Вэй Люй из Northwestern, который руководил исследованием вместе с Хуаном Ду. «Но существующие препараты, ингибирующие PANX1, блокируют основной канал, прекращая всю его активность, включая нормальное функционирование. Это вызывает нежелательные побочные эффекты. Мы определили новый сайт связывания в боковом канале, что дает нам основу для разработки более селективных препаратов, которые могли бы точно настроить PANX1, а не полностью его заглушить!

Лю и Ду — профессора молекулярной биологии в Вайнбергском колледже искусств и наук Северо-Западного университета, профессора фармакологии в Медицинской школе Фейнберга и члены Института химии жизненных процессов Северо-Западного университета. Янъян Ли, научный сотрудник лабораторий Лю и Ду, и Чжэн Жуань, бывший научный сотрудник, а сейчас доцент Университета Томаса Джефферсона, являются ведущими авторами исследования.

Обнаруженный в мембранах многих типов клеток по всему организму, PANX1 позволяет клеткам высвобождать множество молекул, включая аденозинтрифосфат (АТФ). Хотя АТФ наиболее известен тем, что переносит энергию внутри клеток, он также действует как мощный сигнальный посланник за пределами клеток. Сигналы АТФ позволяют клеткам взаимодействовать друг с другом, поэтому ткани могут координировать иммунные реакции, заживление ран и фертильность.

В 2020 году Лю и Ду опубликовали в журнале Nature исследование, в котором построили почти атомную модель PANX1. На чертеже было обнаружено семь скрытых узких боковых туннелей, ответвляющихся от главного канала.

«Это открытие опровергло давнее предположение, что вся передача сигналов происходит через один канал», — сказал Ду. «Обнаружение боковых туннелей открыло совершенно новое измерение для понимания того, как функционирует PANX1».

Для дальнейшего изучения этой системы команда использовала криоэлектронную микроскопию (крио-ЭМ) для получения снимков с высоким разрешением каналов PANX1 в разных состояниях. Они также выполнили электрические записи для измерения активности внутри каналов и использовали компьютерное моделирование для моделирования того, как молекулы движутся по путям PANX1.

Люй, Ду и их команда обнаружили, что кольцо аминокислот образует гибкие ворота на внешнем отверстии канала. Это кольцо переключается между двумя положениями. При сжатии могут проходить только небольшие ионы. При расширении могут просачиваться более крупные молекулы, такие как АТФ.

«Она расширяется, чтобы высвободить АТФ, а затем снова сжимается, позволяя проходить только более мелким молекулам, таким как ионы хлорида», — сказал Люй. «Возможность переключения между этими двумя режимами важна для того, как PANX1 выполняет свою работу. Наблюдать за этим было все равно, что видеть привратника сотовой связи за работой».

Исследователи также обнаружили, что мефлохин, одобренный FDA противомалярийный препарат, связывается с ранее неизвестным карманом рядом с одним из боковых туннелей, а не в основном канале PANX1. Вместо того, чтобы блокировать PANX1, мефлохин усиливает его активность, позволяя проходить большему количеству ионов.

Это открытие идентифицирует первый известный сайт препарата, способный усиливать, а не только ингибировать функцию PANX1. Это открывает двери для разработки точных, целенаправленных методов лечения, которые могут либо усиливать, либо ослаблять активность канала в зависимости от терапевтической потребности.

Ли Ю, Руан З, Ли З, Голд И.Дж., Цзоу Э, Ду Дж, Люй В.
Структурные основы проникновения PANX1 и положительной модуляции мефлохином.
Нац Коммун. 2025, 11 декабря;16(1):11057. дои: 10.1038/s41467-025-66028-9