Метаболомная перестройка способствует резистентности к эндокринной терапии при раке молочной железы | Исследования рака

Примерно одна треть женщин с эстроген-рецептор-альфа-положительным (ER+) раком молочной железы (РМЖ), получающих эндокринную терапию, подвергаются риску рецидива из-за внутренней или приобретенной резистентности. Таким образом, для улучшения лечения пациентов крайне важно понять механизмы, лежащие в основе резистентности к эндокринной терапии при ЭР+ РМЖ. Было показано, что β-окисление митохондриальных жирных кислот (FAO) является основным метаболическим путем при трижды негативном РМЖ (TNBC), который может активировать передачу сигналов Src. Здесь мы обнаружили метаболическое перепрограммирование, которое увеличивает FAO в ER + BC как механизм устойчивости к эндокринной терапии. Метаболически значимая интегрированная сигнатура гена была получена в результате транскриптомного, метаболомного и липидомного анализа в клетках TNBC после ингибирования лимитирующего скорость фермента FAO карнитинпальмитоилтрансферазы 1 (CPT1), и эта полученная из TNBC сигнатура была значительно связана с эндокринной резистентностью у Пациенты ER+ РМЖ. Молекулярные, генетические и метаболомические эксперименты выявили активацию передачи сигналов AMPK-FAO-окислительного фосфорилирования (OXPHOS) при эндокринно-резистентном ER+ РМЖ. Нокдаун CPT1 или лечение ингибиторами FAO in vitro и in vivo значительно усиливали ответ ER+ BC-клеток на эндокринную терапию. В соответствии с предыдущими данными о ТНРМЖ, ФАО, вызванная эндокринной терапией, активировала путь Src при ER+ РМЖ. Ингибиторы Src подавляли рост эндокринно-резистентных опухолей, а эффективность можно было еще больше повысить за счет метаболического прайминга с ингибированием CPT1. В совокупности в этом исследовании была разработана и применена сигнатура, полученная из TNBC, чтобы показать, что метаболическое перепрограммирование FAO активирует путь Src для управления эндокринной резистентностью при ER + РМЖ.