Модель заражения человека БЦЖ для оценки иммунитета к туберкулезу

Ежегодно туберкулез (ТБ) убивает больше людей, чем любое другое инфекционное заболевание, лишь временно выбывая из первого места во время пандемии COVID-19.

Недавно учёные сообщили многообещающий новый подход в Журнал инфекционных болезней ускорить тестирование вакцины против туберкулеза.

Чтобы протестировать новые вакцины, исследователи инфекционных заболеваний иногда проводят исследования на людях, чтобы быстро узнать, насколько хорошо кандидатная вакцина действует против инфекционного заболевания, такого как грипп. В этих исследованиях исследователи сначала вводят исследуемую вакцину или плацебо отдельным группам здоровых добровольцев, а затем намеренно заражают участников исследования вирусом гриппа, и все это в тщательно контролируемых условиях и под пристальным медицинским наблюдением, чтобы определить, обеспечивает ли исследуемая экспериментальная вакцина защиту. по сравнению с контрольной группой. Этот подход может сыграть важную роль в получении данных, подтверждающих одобрение новых вакцин.

Микобактерия туберкулезаОднако бактерии, вызывающие туберкулез, слишком опасны для заражения человека полностью патогенными бактериями. Команде нужно было найти другой, более безопасный способ бросить вызов иммунной системе человека, чтобы найти ответы на свои вопросы.

Дэниел Хофт, доктор медицинских наук, директор Центра разработки вакцин Университета Сент-Луиса, который также является профессором и заведующим кафедрой инфекционных заболеваний, аллергии и иммунологии в Медицинской школе Университета Сент-Луиса, искал данные, которые могли бы только быть собраны путем непосредственного воздействия на иммунную систему человека. По предположению Хофта, этот подход может дать ответы на некоторые неизвестные вопросы о туберкулезе. Например, модели туберкулеза на животных не полностью имитируют поведение бактерий у людей, а у разработчиков вакцин нет четко определенных данных о том, какие иммунные реакции на туберкулез обеспечивают оптимальную защиту от бактерий.

Хофт нашел обходной путь в вакцине Bacillus Calmette-Guérin (BCG).

Самая широко используемая вакцина в истории: с 1921 года пациентам было введено более 4 миллиардов доз. Вакцина БЦЖ содержит живую, но ослабленную версию туберкулезной бактерии. Вакцина БЦЖ вводится новорожденным, чтобы снизить риск туберкулеза, но она менее эффективна против легочного туберкулеза и зачастую ее эффективность снижается, практически не обеспечивая никакой защиты у взрослых.

Благодаря вакцине БЦЖ Хофт увидел возможность собрать данные о туберкулезе в ходе исследования на людях без риска подвергнуть участников воздействию полномасштабных бактерий M. Tuberculosis. Чтобы проверить эту идею, исследователи дали 92 здоровым взрослым вакцину БЦЖ, причем участники получили одну из четырех различных доз.

Учитывая, что иммунный ответ участников на вакцину БЦЖ служит индикатором воздействия на них настоящей инфекции, исследователи собрали столь необходимые данные о том, как иммунная система реагирует при столкновении с туберкулезом.

Команда применила ряд методов анализа к образцам, собранным из мест заражения БЦЖ и крови, в поисках связи между БЦЖ в месте инъекции и иммунными реакциями, а также изменениями экспрессии генов в крови.

Полученные результаты открывают новые возможности для разработки вакцины против туберкулеза.

«Наши результаты важны по двум причинам», — сказал Хофт. «Во-первых, этот подход может позволить нам проверять новые противотуберкулезные вакцины на ранних стадиях разработки и определять приоритетность наиболее перспективных концепций, экономя время и деньги».

«Во-вторых, у нас есть модель, позволяющая лучше определить, что должна делать новая вакцина для защиты от туберкулеза. Мы сможем идентифицировать биомаркеры, показывающие, смогут ли новые вакцины лучше защитить кого-то от туберкулеза».

Среди результатов, которые помогут разработчикам вакцин при создании новых вакцин,

• Исследователи определили, что дозы БЦЖ до 8 x 106 КОЕ безопасны.
• Они обнаружили, что количество БЦЖ в местах заражения увеличивается по мере увеличения дозы БЦЖ.
• Исследователи определили наиболее последовательный и точный метод измерения БЦЖ на зараженных участках.
• Анализ экспрессии генов выявил потенциальные биомаркеры иммунитета, которые коррелируют с ингибированием БЦЖ у людей и могут служить защитным признаком туберкулеза.
• И они обнаружили иммунологические различия и различия в экспрессии генов, которые могут лежать в основе разного риска развития активного туберкулеза у мужчин и женщин.

Последний пункт является интригующим открытием. Врачи давно заметили, что мужчины более подвержены риску развития активной формы туберкулезной инфекции, но они не знают, почему. В этом исследовании исследователи обнаружили различия в иммунных реакциях мужчин и женщин на введение БЦЖ, и этот результат аналогичен наблюдениям врачей за пациентами, у которых развилось заболевание.

Исследователи надеются, что эта новая модель поможет нам лучше понять, почему мужчины и женщины имеют разные уровни общего иммунитета.

Хофт воодушевлен результатами исследования, которые, по его словам, могут стать дорожной картой для будущих испытаний вакцины против туберкулеза.

«Модель заражения человека БЦЖ является многообещающим подходом для изучения иммунитета к туберкулезу», — сказал Хофт. «Новые данные облегчат процесс разработки вакцины, что позволит нам добиться прогресса в достижении нашей конечной цели — искоренения туберкулеза».

Фаза 1 открытого исследования с увеличением дозы для разработки модели заражения человеческой бациллой Кальметта-Герена для оценки иммунитета к туберкулезу in vivo. Журнал инфекционных болезней29 ноября 2023 г.