Может ли повышение уровня белка 1 защитить от болезни Паркинсона?

Исследователи сообщают, что повышение уровня белка PI31 оказывает нейропротекторное действие на мышей.

Одной из фундаментальных особенностей нейродегенеративных заболеваний является нарушение коммуникации. Еще до того, как клетки мозга умирают, тонкий механизм, который поддерживает связь нейронов, очищая от белковых отходов синапсы, начинает давать сбои. Когда очистка прерывается, связи между клетками мозга нарушаются, и поток сигналов, отвечающих за мышление, речь, память и даже основные функции организма, постепенно нарушается.

Теперь новое исследование определяет новую стратегию предотвращения засорения синапсов нежелательными белками и, в конечном итоге, слипания в белковые бляшки. Результаты, опубликованные в ПНАСпродемонстрировали, что повышение уровня белка PI31 может предотвратить дегенерацию нейронов, восстановить синаптическую функцию и значительно продлить продолжительность жизни на моделях редких генетических нарушений, подобных болезни Паркинсона, на мухах и мышах. Эти результаты также могут быть многообещающими для лечения болезни Альцгеймера и замедления темпов роста. возрастное снижение когнитивных функций.

«Ряд заболеваний — болезнь Альцгеймера, Паркинсона — на самом деле являются болезнями синаптической дисфункции, по крайней мере на начальном этапе», — говорит Герман Стеллер, руководитель лаборатории апоптоза и биологии рака Стрэнга в Рокфеллере.

«Теперь, когда мы показали, как устранить нежелательные белки в синапсе, мы надеемся, что это приведет к революции в лечении распространенных возрастных заболеваний».

Соблазнительно винить во всем белковые агрегаты, которые поражают мозг при болезни Альцгеймера и Паркинсона. На протяжении десятилетий в этой области доминировала «амилоидная гипотеза», согласно которой видимые белковые сгустки, такие как бета-амилоидные бляшки и тау-клубки, характерные для болезни Альцгеймера, являются непосредственной причиной гибели клеток мозга. Но поскольку терапия, нацеленная на эти бляшки, не привела к значительным улучшениям в клинике, Стеллер начал задаваться вопросом, являются ли белковые комки симптомом, а не причиной нейродегенерации.

«Нехорошо иметь белковые комки», — говорит Стеллер. «Но люди так много внимания уделяют совокупностям, которые, как показывают наши результаты, являются следствием болезни, а не причиной».

Предыдущие исследования лаборатории Стеллера уже давно намекали на то, что нейродегенерация начинается не с сгустков белка, а с неспособности доставить протеасомы — машины, расщепляющие белки, — в синапсы. Протеасомам приходится преодолевать большие расстояния от тела клетки до нервных окончаний, где они регулярно очищают поврежденные белки в синапсах, чтобы поддерживать связь нейронов. Если протеасомы не доставляются, отходы накапливаются и связь нарушается. В этом случае методы лечения, направленные только на очистку бляшек, вступят в силу слишком поздно — реальным решением будет ремонт транспортной системы, которая доставляет бригаду по уборке до того, как возникнут заторы.

В статье 2019 года Стеллер определил многообещающее решение для исправления этой транспортной системы: PI31, белок, который действует как адаптер, отвечающий за загрузку протеасом в клеточные моторы для пути к синапсу, и собирает их по прибытии. Он обнаружил, что без PI31 транспортные остановки, белковые отходы накапливаются и образуются агрегаты. У мух и мышей без PI31 начинают проявляться признаки нейродегенерации, а мутации, которые приводят к потере или снижению нормальной функции PI31, а также генов, кодирующих родственные белки, с тех пор участвуют в ряде нейродегенеративных заболеваний.

“Варианты гена, кодирующего PI31, обнаруживаются у пациентов с болезнью Альцгеймера. Они обнаруживаются у пациентов с БАС. У пациентов с такими же вариациями иногда диагностируют болезнь Паркинсона”, – говорит Стеллер. “Мы видели его у мух, мы выбили его у мышей. Поэтому мы хотели знать: можем ли мы использовать его для лечения?”

Чтобы проверить, может ли повышение PI31 предотвратить нейродегенерацию, Стеллер обратился к редкому генетическому заболеванию, вызванному мутациями в гене FBXO7. Эти мутации приводят к раннему развитию синдрома Паркинсона у людей, что придает модели клиническую значимость. Не менее важно то, что FBXO7 привязан к PI31: при потере FBXO7 уровни PI31 падают.

Команда Стеллера начала с моделей плодовых мушек, где они продемонстрировали, что инактивация эквивалента FBXO7 у мух вызывает серьезные моторные дефекты и нарушает транспорт протеасом, что соответствует ожидаемым симптомам, подобным болезни Паркинсона. Когда они добавили дополнительные копии PI31, эти симптомы в значительной степени обратились вспять, поскольку протеасомы снова начали двигаться плавно.

Затем исследователи перешли к мышам с дефицитом FBXO7, где обнаружили, что даже незначительное повышение уровня PI31 сильно подавляет дегенерацию нейронов, сохраняет двигательную функцию и улучшает общее состояние здоровья. В некоторых случаях продолжительность жизни мышей увеличивалась почти в четыре раза. PI31 также удаляет аномальные тау-белки, что является признаком болезни Альцгеймера.

В совокупности результаты продемонстрировали, что сверхэкспрессия PI31 может поддерживать протеасомы в правильном направлении, тем самым предотвращая многие признаки нейродегенерации у мышей и плодовых мух.

«Степень, в которой мы можем избавиться от различных дефектов у мышей, поразительна», — говорит Стеллер.

Следующий шаг — проверить, может ли PI31 сохранять когнитивные функции у стареющих мышей, с надеждой затем перейти к доклинической разработке методов лечения для людей.

В недавнем препринте лаборатория Стеллера участвовала в проекте, который показал, что люди с редкими мутациями в гене PI31 страдают от целого ряда нейродегенеративных состояний. Эти результаты показывают, что терапия PI31 может быть нацелена на редкие заболевания, вызванные дефицитом FBXO7 или PI31 у небольшого числа людей, страдающих от этих состояний. Со временем Стеллер подозревает, что уроки, извлеченные из лечения этих редких заболеваний, могут привести к созданию более широких стратегий для замедления возрастного снижения когнитивных функций и борьбы с более распространенными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера.

«Мы очень рады, что это актуально не только для наших моделей FBOX7 с мышкой и мышкой», — говорит Стеллер. «Наука подразумевает, что наши результаты потенциально могут в будущем позволить нам замедлить снижение когнитивных функций с возрастом».

Источник: Рокфеллеровский университет