«Несмотря на то, что сейчас я профессор, я все еще провожу много времени в лаборатории, так как знаю, что, когда я работаю у микроскопа, у меня появляются новые идеи», — говорит Питер Нильссон, профессор органической химии Линчепингского университета (LiU) в Швеции. Он разрабатывает молекулы-трассеры, которые могут распознавать различные белки. Молекулы используются в исследованиях, таких как болезнь Альцгеймера. Междисциплинарное сотрудничество является одним из ключей к его успеху.
С полки в кабинете Питера Нильссона на нас смотрит Джими Хендрикс с сигаретой в уголке рта. Миниатюрная электрогитара перед ним намекает на тип музыки, которую здесь часто играют. Музыка сыграла роль в том, что Питер сосредоточил свои исследования на нейродегенеративных заболеваниях, разрушающих мозг. Многие такие заболевания связаны с белками, которые собираются в агрегаты, способные повреждать клетки.
«Когда я был аспирантом в начале 2000-х, мне было поручено использовать предшественники молекул-индикаторов, которые мы имеем сегодня. Я сидел в лаборатории и слушал хард-рок. Так я встретил Пера Хаммарстрёма, тоже фаната хард-рока, который недавно вернулся в LiU после защиты докторской диссертации в Сан-Диего. Он работал над белковыми агрегатами. Мы начали говорить о молекулах и поняли, что их, вероятно, можно использовать на белковых агрегатах».
Спустя более 20 лет они все еще близкие коллеги. Создание прочных связей, кажется, является постоянной темой для Питера Нильссона. В детстве его привлекали командные виды спорта, и теперь он также рассматривает исследования как командную работу. Его вдохновляют люди, создавшие хорошую команду, которой удается достичь большего, чем они считали возможным.
«Сотрудничество — это то, что делает науку интересной. Вместе мы продолжаем придумывать вещи, которые можем протестировать в лаборатории».
Молекулы хамелеона меняют цвет
Когда Питер Нильссон начал работать над молекулами-индикаторами, они состояли из небольших химических частей, которые выстраивались в длинные цепочки, известные как полимеры. С тех пор исследователи реконструировали молекулы индикаторов с молекулярной точностью, чтобы знать точное местоположение каждого атома.
«Каждый новый шаг, который мы предприняли, включал в себя больше органической химии. Полимеры, которые строятся сами по себе, хорошо подходят для изучения вещей в пробирках. Но если мы хотим использовать их для диагностики и лечения, молекулы-индикаторы должны быть очень специфичными и уметь находить одну конкретную молекулу среди тысяч», — говорит он.
Способность молекулы-индикатора распознавать определенный белок делает ее полезной для исследователей во всем мире. Как только молекула-индикатор находит свой целевой белок, она связывается с ним и благодаря своему гибкому стержню может приспосабливаться к нему. Хитрость заключается в том, что когда исследователи проливают свет на молекулы-трассеры, они светятся в ответ. Это явление называется флуоресценцией. В зависимости от поворота позвоночника молекула может окрашиваться в разные цвета. Благодаря этому исследователи могут изучать форму вредных белковых агрегатов, что может стать ключом к пониманию болезни Альцгеймера и других видов деменции.
Стремление к пользе для пациента
Как только исследователи LiU находят хорошо функционирующую молекулу, они модифицируют ее различными способами, не только для того, чтобы она работала лучше, но и для того, чтобы точно понять, какие ее детали необходимы для ее функционирования.
«Мы продолжаем наблюдать, как очень небольшие изменения в молекулах индикаторов оказывают огромное влияние на их функции», — говорит Тереза Клингстедт, старший инженер исследовательской группы, которая использует молекулы индикаторов на срезах тканей, чтобы увидеть, как выглядят белковые агрегаты.
Теперь они начали разрабатывать молекулы-индикаторы, которые связываются только с агрегатами, обнаруженными при болезни Альцгеймера, а не с аналогичными бляшками при близкородственных заболеваниях. Это открывает возможность использования индикаторных молекул на людях, чтобы найти вредные белковые агрегаты и поставить конкретный диагноз.
«Мы нашли молекулы, которые хотим разработать для диагностики. Возможно, мы могли бы пометить молекулы радиоизотопами, чтобы их можно было обнаружить с помощью больничного ПЭТ. Я думаю, что в течение следующих 5–10 лет мы, возможно, разработаем молекулы, которые можно будет тестировать для диагностики», — говорит Питер Нильссон.
В последние несколько лет исследователи увидели, что молекулы-индикаторы также потенциально могут быть использованы в качестве лечения. Исследование, недавно опубликованное в EMBO Молекулярная медицинаиспользовали мышей с болезнью Альцгеймера, у которых неправильно свернутые варианты бета-амилоидного белка собираются с образованием мозговых бляшек. Неправильно свернутые белки также могут превращать нормальные варианты во вредные формы, что приводит к увеличению количества белковых агрегатов. В исследовании, проведенном учеными из Цюрихского университета, у мышей, получивших молекулу-индикатор исследователей LiU, было меньше амилоидных бляшек. Исследователи полагают, что роковая цепная реакция блокируется, когда молекулы-трассеры связываются с агрегатами вредных белков.
«В отличие от других изучаемых стратегий лечения болезни Альцгеймера, похоже, что наша молекула работает на мышах разного возраста, а не только на молодых особях на начальной стадии заболевания. Это интересно, так как считается, что агрегаты, образующиеся при нейродегенеративных заболеваниях, образуются примерно за десять лет до того, как будут замечены какие-либо симптомы. Вот почему интересно найти методы лечения, которые потенциально могли бы работать, даже если процесс продолжается в течение длительного времени и болезнь обнаружена», — говорит Питер Нильссон.
Междисциплинарное сотрудничество
Питер Нильссон поддерживает международное междисциплинарное сотрудничество с исследователями, например, из Университета Индианы, Лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Университетской больницы в Цюрихе и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний.
«Эти коллаборации включают исследователей в области теоретической физики, органической химии и медицины. Мы находимся в центре этого и можем общаться с исследователями из разных областей и понимать их. Мы часто выступаем в роли научных переводчиков между участниками различных проектов».
Он участвовал во многих из этих коллабораций более десяти лет. Преемственность важна. За время работы в докторантуре за границей исследователи группы создали сеть, которая продолжает жить.
«В междисциплинарном сотрудничестве границы между химией, физикой и медициной стираются. Лично мне нравится узнавать что-то новое от других. Чтобы междисциплинарное сотрудничество работало, вы должны быть в состоянии сказать: «Я этого не понимаю», и тогда вашим коллегам придется объяснять по-другому, чтобы мы могли по-настоящему поговорить друг с другом. Иногда это может быть немного сложно», — смеется он.
Он также считает, что еще одним фактором успеха является то, что это сотрудничество предполагает обмен.
«Мы посылаем им молекулы, а они посылают нам ткани и материалы, которые помогают нам разрабатывать молекулы-индикаторы. Этот обмен позволяет нам делать гораздо больше. Мы можем подтвердить данные друг друга, а также находим новые вещи для более тщательного изучения».
Междисциплинарное сотрудничество приводит к новым исследовательским идеям. Питер Нильссон возвращается к мысли о том, что важно не бояться пробовать что-то новое.
«В нашей области исследований все дело в проведении экспериментов. Много раз вы думаете, что это не сработает, но затем вы смотрите на тест и видите результат, который вы не считали возможным – то, что вы не могли предсказать. Проводя эксперименты, вы находите вещи для дальнейшего исследования. Несмотря на то, что сейчас я профессор, я все еще провожу много времени в лаборатории, так как знаю, что, когда я работаю у микроскопа, именно тогда у меня появляются новые идеи.
Статья в Молекулярная медицина EMBO: Микроскопия всего мозга выявляет отчетливую временную и пространственную эффективность терапии анти-AβДаниэль Киршенбаум, Эхсан Дадгар-Киан, Франческа Катто и др., ЭМБО Мол Мед (2023) 15: e16789, https://doi.org/10.15252/emmm.202216789
