В недавнем исследовании, опубликованном в Ланцетный микробИсследователи исследовали влияние молнупиравира на развитие тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Персистирующая инфекция SARS-CoV-2 у лиц с ослабленным иммунитетом приводит к геномным вариациям и связана с эволюцией вируса. Противовирусная терапия рекомендуется пациентам с ослабленным иммунитетом и острой инфекцией для предотвращения тяжелого течения заболевания. Молнупиравир является единственной альтернативой, когда терапия первой линии (ремдесивир и нирмарелвир, усиленный ритонавиром) невозможна, недоступна или не подходит.
Исследование: Влияние молнупиравира на эволюцию SARS-CoV-2 у пациентов с ослабленным иммунитетом: ретроспективное наблюдательное исследование. Изображение предоставлено: Creativeneko / Shutterstock
Молнупиравир использовался во всем мире в больницах и общественных учреждениях, а также у пациентов с ослабленным иммунитетом. Тем не менее, он оказался неэффективным для снижения уровня госпитализации и смертности от коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) в группах высокого риска, и, следовательно, он был назначен терапевтическим вариантом третьей линии. Препарат запускает мутагенез путем введения пролекарства β-D-N4-гидроксицитидина в вирусную рибонуклеиновую кислоту (РНК).
Вирусная РНК-полимераза использует эту модифицированную РНК в качестве матрицы, и происходит катастрофическая ошибка, подавляющая репликацию вируса. Во время синтеза РНК молнупиравир ведет себя как цитозин (C) и образует пары с гуанином (G); однако после включения он превращается в таутомер, аналогичный урацилу (U), что приводит к мутациям G-на-A в последующем раунде репликации. Аналогичным образом, он может индуцировать превращение C в U (или -тимин [T]) мутации при синтезе положительного генома.
Обратные мутации T-to-C и A-to-G также возможны, но встречаются реже. Мутации G-A указывают на лечение молнупиравиром; отличительные мутационные профили с обширными мутациями G-to-A были обнаружены в глобальных последовательностях и филогенетических деревьях. Это связано с использованием молнупиравира, поскольку в странах с длинными ответвлениями от G к A увеличилось использование препарата. Напротив, в странах с нечастыми ответвлениями от G к A молнупиравир не разрешен.
Об исследовании
В настоящем исследовании ученые проанализировали данные секвенирования пациентов с ослабленным иммунитетом, инфицированных SARS-CoV-2, чтобы оценить влияние молнупиравира на эволюцию вируса. Команда секвенировала около 100 геномов еженедельно с декабря 2021 года по сентябрь 2022 года, уделяя особое внимание образцам от повторных инфекций, госпитализированных пациентов, путешественников из-за границы и подозреваемых инфекций, связанных с уходом в стационаре и здравоохранением.
Также были охвачены пациенты с ослабленным иммунитетом и длительной инфекцией. Команда отобрала девять пациентов с одним и тем же вариантом с использованием нескольких образцов (из разных моментов времени). Четыре пациента (контрольная группа) прошли тестирование до того, как молнупиравир стал доступен, а у пяти были взяты пробы до и после лечения молнупиравиром. У всех реципиентов молнупиравира и двух контрольных больных был ослаблен иммунитет. Семь пациентов получили ≥ две дозы вакцины, а двое не были вакцинированы.
Предыдущий инфекционный статус пациентов был неизвестен. Пациенты, инфицированные схожими вариантами и геномами высокого качества, были отобраны для группового сравнения в разные моменты времени. Накопленные мутации сравнивали между группами. Сверхбыстрое размещение образцов на существующих деревьях (UShER) и программа просмотра генома Калифорнийского университета в Санта-Крус были использованы для сравнения вариантов пациентов с глобальными эталонными последовательностями и визуализации мест мутаций.
Выводы
Команда отметила, что в геномах SARS-CoV-2 появилось в среднем 30 новых вариантов с низкой/средней частотой за 10 дней после лечения молнупиравиром. Эти изменения вирусного разнообразия не наблюдались у пациентов, не получавших молнупиравир. В среднем в группе молнупиравира приобреталось 3,3 мутации в день.
Вероятность отсутствия мутаций среди контрольной группы в течение периода исследования была чрезвычайно низкой. В белке-шипе часто встречались несинонимичные мутации, и последующие образцы показали, что некоторые мутации были зафиксированы. У одного пациента через 35 дней после лечения было зафиксировано 10 несинонимичных мутаций.
Накопленные мутации были разбросаны по всему геному, в том числе и не обнаружены в глобальных геномах Omicron. Мутации, приобретенные в белке-шипе, сгруппированы в двух местах, и их функциональное значение было неясным. Никаких известных мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью, не наблюдалось; однако были отмечены несинонимичные мутации в открытой рамке считывания 1b (ORF1b).
Анализ UShER выявил потенциально редкие/новые мутации в последовательностях после лечения. Некоторые образцы невозможно было отнести к глобальной филогении SARS-CoV-2, поскольку многие мутации были филогенетически различны. Мутационные профили после лечения выявили доминантные мутации G-to-A и C-to-T, составляющие 70% мутаций, которые сохранялись до 44 дней после лечения.
Выводы
В целом, результаты показали, что применение молнупиравира у пациентов с ослабленным иммунитетом изменило закономерности эволюции вируса, причем эффекты сохранялись после пятидневного периода лечения. Это подчеркивает риски лечения этой подгруппы пациентов противовирусными препаратами, вызывающими ошибки. Скорость развития у реципиентов молнупиравира превысила скорость, наблюдаемую у нереципиентов в этом исследовании и во всем мире. В целом исследователи предоставили больше доказательств причинно-следственной связи между молнупиравиром и измененным мутационным ландшафтом SARS-CoV-2.
2024-03-26 03:32:00
1711425172
#Молнупиравир #влияет #на #эволюцию #SARSCoV2 #пациентов #ослабленным #иммунитетом
