Молодые и пожилые люди должны получать разные методы лечения одного и того же заболевания.

Вылечить инфекцию не так просто, как уничтожить возбудитель. Организму также необходимо тщательно направлять и контролировать свой иммунный ответ, чтобы избежать сопутствующего ущерба. Это регулирование, названное толерантность к болезнямимеет решающее значение для защиты наших тканей, пока иммунная система борется с инфекцией.

Чтобы выжить при инфекции, организму необходимо активировать механизм толерантности, совместимый с конкретным прогрессированием болезни. Итак, если тело меняется на протяжении всей жизни, означает ли это, что меняются и конкретные механизмы, которые оно использует, чтобы пережить иммунную атаку?

Ответ в том, что молодые и старые мыши с сепсис (преувеличенная реакция на инфекцию, которая угрожает виноградной лозе) представляют собой различные течения заболевания и механизмы толерантности. Более того, гены и белки, которые защищали молодых выживших от полиорганного повреждения и смерти, вызванных сепсисом, имели противоположный эффект у пожилых выживших.

Механизмы, с помощью которых молодые мыши выживали при сепсисе, объясняет Джанель Эйрес, исследователь из Институт Солка были те же самые, которые стали причиной смерти старых мышей, что позволяет предположить, что будущие методы лечения могут быть более эффективными, если они будут адаптированы к возраст пациента. Новые методы лечения сепсиса особенно необходимы, поскольку кризис устойчивости к антибиотикам продолжает угрожать нынешним стратегиям лечения.

«Есть немало случаев, когда из организма больного удается устранить возбудитель инфекции, но больной продолжает умирать. «Я хочу понять, почему», — говорит Эйрес, ведущий автор исследования. «Не только патоген может нанести нам вред, но и наша собственная реакция на эти патогены. Целью было выяснить стратегии толерантности к болезням, которые наш организм использует для управления этим самонанесенным ущербом. Анализ этих стратегий может привести нас к более эффективным методам лечения и способам преодоления кризиса устойчивости к противомикробным препаратам».

Союзник

Иммунная система — мощный союзник. Многие органы, клетки и молекулы объединяются, чтобы сформировать единый фронт против захватчиков, таких как грипп, или дисфункций, таких как рак. Однако иногда иммунная система слишком много внимания уделяет устранению угрозы и забывает, что ее атаки также имеют последствия для остальных частей тела.

Сепсис является крайним примером ущерба, который может нанести иммунная система, когда она слишком остро реагирует. В этом состоянии иммунная система готовится атаковать бактериальную, грибковую, вирусную или паразитарную инфекцию, но эта защитная реакция быстро становится неконтролируемой. Фактически, он становится настолько неконтролируемым, что сепсис может привести к полиорганной недостаточности и смерти.

Угроза сепсиса огромна: им может заразиться каждый, а на смертельные случаи, связанные с сепсисом, приходится 20% всех смертей в мире. Так как же это лечить?

Лос антибиотики Они являются первыми используемыми лекарствами. Однако во многих случаях иммунный ответ пациента наносит больший ущерб, чем сам патоген, на который нацелены эти антибиотики, а растущая угроза устойчивости к противомикробным препаратам усиливает обеспокоенность по поводу чрезмерного использования этих препаратов в качестве основного метода лечения сепсиса.

Иногда вместе с антибиотиками используются противовоспалительные препараты, но они имеют свои недостатки. Во-первых, это время применения, поскольку вред обычно наносится при их применении. Во-вторых, отсутствие специфичности, поскольку подавление всего иммунного ответа может поставить под угрозу иммунную систему пациента и еще больше увеличить риск.

Поиск новых решений, помимо известных антибиотиков, актуален как никогда, учитывая растущий кризис устойчивости к антибиотикам, который Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала его как одну из десяти главных глобальных угроз человечеству. Смертность от устойчивости к антибиотикам во всем мире превышает смертность от ВИЧ, туберкулеза и малярии вместе взятых.

Эйрес говорит, что механизмы толерантности к болезням могут быть более точными целями для контроля ущерба, причиняемого инфекциями, предлагая мощную альтернативу нынешнему дуэту антибиотики и противовоспалительные средства. Задача состоит в том, чтобы точно определить эти механизмы и принять во внимание, что те, которые являются ключом к выживанию, могут меняться с возрастом человека.

Инновационная модель

«Хотя механизмы толерантности к болезням хозяина являются отличной альтернативой лечению бактериальных инфекций, их трудно идентифицировать», — говорит соавтор Карина Санчес, исследователь из лаборатории Эйреса. «К счастью, мы разработали новую модель, которую мы можем объединить с моделью сепсиса на мышах, чтобы изучить возрастные различия».

Чтобы определить, меняются ли механизмы толерантности к болезням с возрастом и каким образом, исследователи работали с двумя группами мышей: молодой и старой. Обеим группам вводили дозы с использованием так называемой стратегии LD50, разработанной лабораторией в 2018 году, которая позволяет легко сравнивать мышей, выздоровевших от инфекции, с теми, которые этого не сделали.

Когда они посмотрели на мышей, которые не выжили, они заметили, что молодые умирали быстрее, чем старшие, что показало две разные траектории заболевания. Но различались ли механизмы толерантности к болезням у молодых и старых мышей, которые выжили?

Таким образом, они обнаружили, что молодые выжившие были защищены белком Foxo1 и регуляторным геном Trim63. Когда Foxo1 активирует экспрессию Trim63, он стимулирует выработку белка MuRF1, который, в свою очередь, способствует расщеплению крупных молекул на полезную энергию в клетках сердечной и скелетных мышц.

В молодые выжившиеповышенная экспрессия Foxo1 и Trim63 вызывала кардиопротекторный эффект, блокируя полиорганное повреждение и предотвращая ремоделирование сердца, наблюдаемое у их умерших аналогов. Удивительно, но Foxo1, Trim63 и MuRF1 оказали противоположный эффект на выживших пожилых людей.

Они также заметили, что удаление Foxo1 улучшило выживаемость старых мышей и снизило ее у более молодых. В нормальных условиях выжившие пожилые мыши выздоравливали с увеличенным сердцем, демонстрируя, что тот же механизм, который вызвал смерть молодых мышей, позволил выжить и старшим мышам.