Рак поджелудочной железы имеет сложный прогноз: общая пятилетняя выживаемость составляет всего 12,5%. Диагноз часто ставится на поздней стадии, характеризующейся метастазами в отдаленные участки. Сложные молекулярные механизмы, регулирующие метастазирование рака поджелудочной железы, остаются предметом продолжающихся исследований и исследований. В недавней статье, опубликованной в Природные коммуникацииИсследователи Онкологического центра Моффита в сотрудничестве с Институтом рака Тиша; Детская исследовательская больница Св. Иуды; Агентство по науке, технологиям и исследованиям Сингапура; и Университета Отаго в Новой Зеландии продемонстрировали, что дерегуляция белка под названием RBFOX2, участвующего в сплайсинге РНК, способствует прогрессированию и метастазированию рака поджелудочной железы.
РНК – это нуклеиновая кислота, которая способствует синтезу белков. Хотя нуклеотидная последовательность РНК кодируется ДНК генома, молекулы РНК претерпевают несколько модификаций, прежде чем в конечном итоге попасть в рибосому для образования белка. Важным процессом, модифицирующим последовательности РНК, является альтернативный сплайсинг, при котором определенные последовательности внутри молекулы РНК могут перестраиваться, включаться или исключаться. В результате этого процесса из одной последовательности ДНК образуются разные версии молекул РНК, которые будут производить варианты белков с потенциально разной активностью. Альтернативный сплайсинг РНК имеет решающее значение для многих клеточных процессов; однако участие альтернативного сплайсинга РНК в развитии рака до конца не изучено.
Исследовательская группа хотела оценить, участвует ли альтернативный сплайсинг РНК в развитии и прогрессировании рака поджелудочной железы. С помощью молекулярных лабораторных экспериментов и моделей на мышах они обнаружили, что РНК-связывающие белки, участвующие в регуляции сплайсинга, участвуют в прогрессировании рака поджелудочной железы. Одним из ключевых белков, которые они идентифицировали, является RBFOX2.
Результаты показали, что уровни белка RBFOX2 были ниже в клетках рака поджелудочной железы, метастазировавших в другие места. Эти наблюдения позволяют предположить, что RBFOX2 может быть белком-супрессором опухоли, который обычно действует, подавляя метастазирование рака. Исследователи подтвердили эту гипотезу, продемонстрировав, что потеря RBFOX2 в линиях клеток поджелудочной железы и на моделях мышей увеличивает миграцию клеток, инвазию, развитие опухоли и метастазирование.
Исследователи провели дополнительные эксперименты, чтобы определить последующие пути, на которые влияет RBFOX2, которые приводят к прогрессированию рака поджелудочной железы. Они обнаружили, что RBFOX2 регулирует сплайсинг молекул РНК, которые кодируют белки, участвующие в ремоделировании цитоскелета, причем одной из критических молекул является РНК, кодирующая белок ABI1. В клетках без RBFOX2 расположение ABI1 перераспределяется на периферию клетки, где он влияет на клеточный цитоскелет и способствует миграции клеток.
Эти совокупные наблюдения демонстрируют важность альтернативного сплайсинга РНК для прогрессирования рака поджелудочной железы и предполагают необходимость дополнительных исследований для полного понимания механизмов, регулирующих активность сплайсинга RBFOX2.
«Хотя анализы на сегодняшний день выявили несколько регуляторов сплайсинга, имеющих прогностическое значение при раке поджелудочной железы, частота событий сплайсинга экзонов, сохраняющихся при опухолях поджелудочной железы и других видах рака, позволяет предположить, что процессы, регулируемые альтернативно сплайсинговыми транскриптами, являются неотъемлемой частью прогрессирования рака», — сказала Карен Манн, доктор философии. .D., ассистент отделения молекулярной онкологии в Моффитте.
Это исследование было поддержано премией Скипа Вира за развитие карьеры от Сети действий по борьбе с раком поджелудочной железы, Национального института рака (R01CA279713, R01CA244780, R01CA244780, R03CA270679, R61CA278402, P30 CA196521), Фонда Ирмы Т. Хиршл, премии Emerging Leader Award от Фонд Марка и Фонд Рамона Аресеса.
2024-01-14 01:08:15
1705195067
#Нарушение #регуляции #сплайсинга #альтернативной #РНК #способствует #прогрессированию #метастазированию #рака #поджелудочной #железы