Небольшая молекула на ранней стадии обещает восстановить повреждение миелиновой оболочки

Этот прорыв, опубликованный 2 мая 2024 г. Клеткапо-видимому, преодолевает трудности, которые долгое время срывали предыдущие попытки обратить вспять форму повреждения нервов, которая лишает людей с рассеянным склерозом двигательного контроля и постепенно притупляет когнитивные функции у многих людей с возрастом.

«В настоящее время не существует эффективных методов лечения, способных обратить вспять повреждение миелина при таких разрушительных демиелинизирующих заболеваниях, как рассеянный склероз», — говорит автор-корреспондент К. Ричард Лу, доктор философии, ведущий эксперт по исследованиям мозга в Cincinnati Children’s. «Эти результаты важны, поскольку они открывают новые пути лечения, которые потенциально смещают терапевтический фокус с простого устранения симптомов на активное содействие восстановлению и регенерации миелина».

Содействие исцелению путем устранения препятствий

Важным открытием, лежащим в основе новых результатов, было наблюдение, что области мозга, поврежденные рассеянным склерозом, все еще содержат тип клеток, необходимый для восстановления повреждения миелина, но болезнь активирует другие типы клеток и сигналы, которые объединяют силы, чтобы заглушить функцию восстановления.

Эти полезные клетки головного мозга, называемые олигодендроцитами, отвечают за производство миелиновой оболочки, которая обволакивает похожие на кабели части нервных клеток, называемые аксонами, подобно пластиковой изоляции вокруг провода. Когда защитный миелин повреждается, будь то в результате болезни или возрастного износа, передача нервных сигналов нарушается. В зависимости от того, куда ведут поврежденные нервы, нарушения могут повлиять на движение, зрение, мышление и так далее.

По сути, исследовательская группа нашла способ заставить замолчать процесс восстановления, позволив олигодендроцитам (ОЛ) свободно выполнять свою работу.

Выявление генетических изменений и сигналов, участвующих в процессе восстановления молчания, и поиск низкомолекулярного соединения, которое могло бы обратить вспять молчание, было сложной задачей. В проекте, который длился более пяти лет, участвовали четыре соавтора и 29 соавторов из Детской организации Цинциннати, Университета Цинциннати и 14 других учреждений, включая университеты Австралии, Китая, Германии, Индии, Сингапура и США. Королевство.

Среди ключевых выводов команды:

Выявление механизма предотвращения выработки миелина при рассеянном склерозе

Анализ хранящихся аутопсийных тканей показал, что OL в очагах рассеянного склероза не имеют активирующей гистоновой метки, называемой H3K27ac, при этом экспрессируются высокие уровни двух других репрессивных гистоновых меток H3K27me3 и H3K9me3, связанных с подавлением активности генов.

Поиск соединения, которое может обратить вспять молчание

Исследовательская группа изучила библиотеку из сотен небольших молекул, которые, как известно, нацелены на ферменты, которые могут изменять экспрессию генов и влиять на подавленные OL. Команда определила, что соединение ESI1 (ингибитор эпигенетического молчания-1) почти в пять раз мощнее, чем любые другие соединения, которые они рассматривали.

Соединение утроило уровни желаемой гистоновой метки H3K27ac в OL, одновременно резко снижая уровни двух репрессивных гистоновых меток. Кроме того, исследование открывает новый способ, с помощью которого ESI1 способствует созданию в ядре клетки специальных безмембранных регуляторных центров, известных как «биомолекулярные конденсаты», которые контролируют уровни жира и холестерина. Эти центры действуют как центральные точки, ускоряющие выработку необходимых жиров и холестерина, необходимых для выработки миелина, важнейшего компонента нервных волокон.

Демонстрация преимуществ на мышах и выращенных в лаборатории тканях человека

Как у стареющих мышей, так и у мышей, имитирующих рассеянный склероз, лечение ESI1 стимулировало выработку миелиновой оболочки и улучшало утраченные неврологические функции. Тестирование включало отслеживание активации генов, измерение микроскопических новых миелиновых оболочек, окружающих аксоны, и наблюдение за тем, что обработанные мыши быстрее перемещались по водному лабиринту.

Затем команда протестировала лечение на выращенных в лаборатории клетках человеческого мозга. Команда использовала тип органоида мозга, миелиновые органоиды, который гораздо проще, чем целый мозг, но все же производит сложные миелинирующие клетки. В исследовании сообщается, что когда органоиды подвергались воздействию ESI1, лечение расширяло миелиновую оболочку миелинизирующих клеток.

Последствия и следующие шаги

Рассеянный склероз является наиболее распространенным и наиболее известным из нескольких основных нейродегенеративных заболеваний. Новые результаты могут стать толчком к новому подходу к прекращению дегенеративных последствий этих состояний, говорит Лу.

Лечение регенерации миелина также может быть полезно для людей, восстанавливающихся после травм головного и спинного мозга.

Но наиболее далеко идущим следствием исследования является возможность использования ESI1 или подобных соединений, чтобы помочь замедлить или даже обратить вспять когнитивные потери, которые часто происходят во время старения. Многие исследования показали, что потеря миелина играет роль в возрастной потере когнитивных функций, говорит Лу.

Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли начать клинические испытания на людях для оценки ESI1 в качестве потенциального лечения. Например, эффекты ESI1, возможно, потребуется модулировать путем корректировки дозы, продолжительности лечения или использования «импульсной терапии» в течение определенных временных окон. Также необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли с нуля разработать еще более эффективные соединения, чем ESI1.

«Это исследование — начало», — говорит Лу. «До открытия ESI1 большинство ученых считали, что нарушение ремиелинизации при рассеянном склерозе происходит из-за остановки развития предшественников. Теперь мы демонстрируем доказательство концепции о том, что обращение вспять активности молчания в OL, присутствующих в поврежденном мозге, может способствовать регенерации миелина».