Недавно обнаруженный вирус убивает «спящие» бактерии

Исследователи нашли вирус, который может убивать спящие бактерии.

Это открытие может помочь бороться с микробами, которые невозможно вылечить одними антибиотиками.

В природе большинство бактерий живут на минимальном уровне. Если они испытывают дефицит питательных веществ или стресс, они контролируемым образом отключают свой метаболизм и переходят в состояние покоя. В этом режиме ожидания все еще происходят определенные метаболические процессы, которые позволяют микробам воспринимать окружающую среду и реагировать на раздражители, но рост и деление приостанавливаются.

Это также защищает бактерии, скажем, от антибиотиков или от вирусов, которые питаются исключительно бактериями. Такие вирусы, инфицирующие бактерии, известные как фагисчитаются возможной альтернативой антибиотикам, которые больше не являются (достаточно) эффективными из-за лекарственной устойчивости.

До сих пор эксперты считали, что фаги успешно заражают бактерии только тогда, когда последние растут.

Исследователи из ETH Zurich задались вопросом, могла ли эволюция создать бактериофаги, которые специализируются на спящих бактериях и могут быть использованы для их уничтожения. Их поиски начались в 2018 году.

Теперь новое исследование, опубликованное в Природные коммуникации показывает, что такие фаги, хотя и редки, действительно существуют.

Открытие компостной кучи

Когда Александр Хармс, профессор ETH Zurich, и его команда из Биоцентра Базельского университета начали свой проект в 2018 году, они предполагали, что в течение первого года им удастся изолировать около 20 различных фагов, атакующих спящие бактерии. Но это было не так: только в 2019 году аспирантка Хармса Энеа Маффеи выделила новый, ранее неизвестный вирус.

Этот вирус, обнаруженный в гниющем растительном материале на кладбище недалеко от Риена (кантон Базель-Штадт), может заражать и уничтожать спящие бактерии.

«Это первый фаг, описанный в литературе, который, как было показано, атакует бактерии в спящем состоянии», — говорит Маффеи.

«Однако, учитывая огромное количество бактериофагов, я всегда был убежден, что эволюция, должно быть, создала некоторые из них, которые могут расщепляться на спящие бактерии», — говорит Хармс. Исследователи назвали свой новый фаг Парид.

Застигнув спящие бактерии врасплох

Вирус, обнаруженный исследователями, заражает синегнойная палочка, бактерия, обычно встречающаяся во многих средах. Различные штаммы колонизируют водоемы, растения, почву и людей. В организме человека некоторые штаммы могут вызывать серьезные респираторные заболевания, такие как пневмония, которые могут привести к летальному исходу.

«Мы только в начале пути. Единственное, что мы знаем наверняка, это то, что мы почти ничего не знаем».

Как новый фаг впадает в спячку П. aeruginosa Однако исследователям еще не ясно, каковы последствия появления микробов врасплох. Они подозревают, что вирус использует особый молекулярный ключ для пробуждения бактерий, а затем захватывает механизм размножения клеток для собственного размножения. Однако исследователям пока не удалось уточнить, как именно это работает.

Таким образом, они стремятся выяснить гены или молекулы, лежащие в основе этого механизма пробуждения. Основываясь на этом, они могли бы разработать в пробирке вещества, которые возьмут на себя процесс пробуждения. Такое вещество затем можно было бы объединить с подходящим антибиотиком, который полностью уничтожает бактерии.

«Но мы только в начале пути. Единственное, что мы знаем наверняка, — это то, что мы почти ничего не знаем», — говорит Хармс.

Лучше вместе

Чтобы проверить эффективность фага Парид, исследователи соединили его с антибиотиком под названием меропенем. Это нарушает синтез клеточной стенки и вмешивается только в те клеточные процессы, которые не повреждают фаги. Антибиотик не действует на спящие бактерии, поскольку они не синтезируют новую клеточную стенку.

При тестировании на чашках с клеточными культурами вирус смог убить 99% всех спящих бактерий, но оставил в живых 1%. Только комбинация фагов Парид и меропенема смогла полностью уничтожить бактериальную культуру, хотя последний сам по себе не оказывал заметного эффекта.

В ходе дальнейшего эксперимента вместе с Ниной Ханной, врачом Университетской больницы Базеля, Маффеи протестировал эту комбинацию на мышах с хронической инфекцией. Ни фаг, ни антибиотик по отдельности не действовали особенно хорошо на мышах, но взаимодействие между фагами и антибиотиками оказалось очень эффективным и в живых организмах.

«Это показывает, что наше открытие — не просто лабораторный артефакт, но также может иметь клиническое значение», — говорит Маффеи.

Могут ли фаги заменить антибиотики?

Эксперты уже много лет интенсивно обсуждают фаготерапию. Исследователи и врачи надеются, что однажды они смогут использовать фаги для замены антибиотиков, которые стали неэффективными. Однако широкого применения до сих пор нет, поскольку не было проведено комплексных исследований.

«В настоящее время мы имеем в основном отдельные тематические исследования», — говорит Хармс.

Исследования исследователей из военного госпиталя королевы Астрид в Брюсселе показали, что лечение улучшило состояние трех четвертей пациентов и что оно позволило уничтожить бактерии у 61%. Однако это также означает, что у четырех из 10 пациентов микробы не удалось удалить с помощью фаготерапии, хотя в лаборатории рассматриваемые бактерии были чувствительны к фагам.

«Это может быть связано с тем, что многие бактерии в организме находятся в спящее состояние, особенно в случае хронических инфекций, и поэтому фаги не могут проникнуть в них», — говорит Хармс. Спящие бактерии также могут играть важную роль в инфекциях нерезистентными штаммами.

«В случае инфекций это означает, что было бы важно знать физиологическое состояние рассматриваемых бактерий. Тогда правильные фаги в сочетании с антибиотиками можно будет использовать целенаправленно. Однако вам необходимо точно знать, как фаг атакует бактерию, прежде чем вы сможете выбрать правильные фаги для конкретного лечения. Этого пока не произошло, потому что мы до сих пор слишком мало знаем о фагах», — объясняет Хармс.

Вот почему в ближайшие годы исследователи будут изучать, как именно новый фаг выводит бактерии из состояния глубокого сна, заражает их и делает восприимчивыми к антибиотикам.

Эту работу профинансировали стартовый грант SNSF Александру Хармсу и NCCR AntiResist.

Источник: ETH Цюрих