Нековалентный ингибитор BTK обеспечивает высокую скорость ответа при предварительном лечении ХЛЛ

Нековалентный или обратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) пиртобрутиниб (Jaypirca) продемонстрировал многообещающую эффективность у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) или мелколимфоцитарной лимфомой (SLL), ранее подвергавшихся ингибированию BTK, как показало исследование фазы I/II BRUIN. .

Среди 247 пациентов, которые ранее получали ковалентный ингибитор BTK, 73,3% (95% ДИ 67,3-78,7) достигли общего ответа на пиртобрутиниб, включая четыре полных ответа, сообщила Дженнифер Войах, доктор медицинских наук, из Комплексного онкологического центра Университета Огайо в Колумбусе, и коллеги.

Более того, при включении в анализ частичного ответа с лимфоцитозом частота общего ответа (ЧОО) составила 82,2% (95% ДИ 76,8-86,7), отметили они в исследовании. Медицинский журнал Новой Англии.

В подгруппе из 100 пациентов, ранее получавших ингибиторы БТК (в основном ибрутиниб [Imbruvica] и акалабрутиниб [Calquence]) и ингибитор BCL2 (например, венетоклакс [Venclexta]), ЧОО составил 70% и 79%, когда был включен частичный ответ с лимфоцитозом.

«Эти результаты показывают, что восстановление ингибирования BTK с помощью пиртобрутиниба является потенциальным терапевтическим вариантом, независимо от того, была ли прекращена предыдущая терапия ковалентными ингибиторами BTK из-за прогрессирования заболевания, токсических эффектов или других причин», — заключили Вояч и его команда.

В когорте общей эффективности медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 19,6 месяца при медиане последующего наблюдения 19,4 месяца, в то время как медиана ВБП составила 16,8 месяца в подгруппе, которая ранее получала как ингибитор BTK, так и ингибитор BCL2. и 22,1 месяца среди тех, кто получил ингибитор BTK, но не ингибитор BCL2.

Результаты ВБП были одинаковыми в различных подгруппах, включая пациентов с плохими прогностическими маркерами и пациентов с тяжелым предлеченным заболеванием.

При медиане наблюдения 22,6 мес 12-месячная общая выживаемость (ОВ) составила 86 % среди пациентов, ранее получавших ингибитор БТК, а 18-месячная ОВ — 80,5 %.

В то время как ингибиторы BTK улучшают исходы у пациентов с ХЛЛ или СЛЛ, авторы отмечают, что они не являются лечебными и имеют общие механизмы резистентности, и «поэтому неэффективны при последовательном применении в контексте лекарственной устойчивости к другому члену лекарственного средства». сорт.”

Пиртобрутиниб ингибирует как дикий тип, так и мутантный C481. БТК (наиболее распространенная мутация, связанная с устойчивостью к ковалентным ингибиторам БТК) и была недавно утвержденный для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы.

Среди группы безопасности из 317 пациентов, получавших пиртобрутиниб, наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были инфекции (71% пациентов), кровотечения (42,6%) и нейтропения (32,5%). Наиболее частыми НЯ степени ≥3 были инфекции (28,1%) и нейтропения (26,8%), а наиболее частым НЯ степени ≥3, связанным с лечением (TRAE), была нейтропения (14,8%).

ТРАЭ привели к снижению дозы у 15 пациентов и полному прекращению приема пиртобрутиниба у 9 пациентов.

Мерцательная аритмия, большое кровоизлияние и гипертония возникали у 3,8%, 2,2% и 14,2% пациентов — показатели, которые Вояч и его команда описали как «обнадеживающие по сравнению с другими препаратами класса ингибиторов BTK».

Глядя на будущее ингибиторов BTK при ХЛЛ, Арнон П. Катер, доктор медицинских наук, Амстердамский университет в Нидерландах, и Барбара Эйххорст, доктор медицинских наук, Кельнский университет в Германии, отметили в сопроводительная редакционная статья что разрабатывается ряд других нековалентных ингибиторов BTK, но еще неизвестно, насколько они будут эффективны при лечении опухолей с резистентными мутациями.

Учитывая, что результаты этого исследования подтверждают безопасность пиртобрутиниба, Kater и Eichhorst предположили, что он может быть кандидатом для новых комбинированных методов лечения, таких как биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками.

Этот подход, по их словам, «можно ожидать, что он преодолеет приобретенную дисфункцию Т-клеток, которая возникает при ХЛЛ и затрудняет терапию, направленную на Т-клетки».

фаза I/II исследования BRUIN проводилось на 49 площадках в 10 странах. Всего с марта 2019 г. по июль 2022 г. в исследование было включено 773 пациента с В-клеточным раком, 317 из которых имели рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ или СЛЛ. Из этих пациентов 247 ранее получали по крайней мере один ингибитор BTK, лечились пиртобрутинибом и были включены в когорту эффективности.

Медиана возраста в когорте эффективности составила 69 лет, 68% были мужчинами, а медиана количества предыдущих терапий равнялась трем. Почти все пациенты имели ХЛЛ (99,6%). Большинство пациентов прекратили предыдущую терапию ингибиторами БТК в связи с прогрессированием заболевания (76,9%), а остальные прекратили лечение из-за токсических эффектов или других причин.

Woyach и его коллеги отметили, что отсутствие активной контрольной группы и отсутствие проспективных данных для других современных методов лечения после использования ингибиторов BTK ограничивают прямые сравнения с другими доступными методами лечения.