Новая модель органоида сердца может произвести революцию в разработке лекарств и токсикологических исследованиях

Болезни сердца убивают 18 миллионов человек каждый год, но разработка новых методов лечения сталкивается с узким местом: до сих пор не существует физиологической модели всего человеческого сердца. Новый многокамерный органоид, который отражает сложную структуру сердца, позволяет ученым продвигать платформы скрининга для разработки лекарств, токсикологических исследований и понимания развития сердца. Новые результаты, полученные с использованием моделей органоидов сердца, разработанных группой Саши Менджана в Институте молекулярной биотехнологии (IMBA) Австрийской академии наук, представлены в журнале. Клетка 28 ноября.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности во всем мире, но на горизонте лишь несколько новых методов лечения. Точно так же один из каждых 50 рожденных детей страдает врожденным пороком сердца – и опять же, методов лечения мало, и они редки, поскольку мы мало знаем, почему они возникают. Чего не хватает для понимания как болезней сердца, так и пороков развития сердца, так это модели, охватывающей основные области человеческого сердца. Теперь команда Менджана из IMBA представляет первую физиологическую органоидную модель, которая включает в себя все основные развивающиеся структуры сердца и позволяет исследователям изучать сердечные заболевания и их развитие.

В 2021 году лаборатория Менджана представила первую камерную органоидную модель сердца, созданную из человеческого тела. индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Эти самоорганизующиеся сердечные органоиды, или кардиоиды, повторяют развитие камеры левого желудочка сердца в самые ранние дни эмбриогенеза. «Эти кардиоиды стали подтверждением принципа и важным шагом вперед», — говорит Менджан. «В то время как большинство заболеваний взрослых поражают левый желудочек, который перекачивает насыщенную кислородом кровь по организму, врожденные дефекты поражают в основном другие области сердца, необходимые для установления и поддержания кровообращения».

В новом исследовании команда IMBA расширила свою предыдущую работу. Исследователи сначала получили органоидные модели каждой развивающейся структуры сердца индивидуально. «Затем мы спросили: если мы позволим всем этим органоидам развиваться вместе, получим ли мы модель сердца, которая будет биться синхронно, как сердце раннего человека?», — объясняет Менджан.

Разгадка развития человеческого сердца

Вырастив вместе органоиды левого и правого желудочка и предсердия, исследователей ждал сюрприз: “Действительно, электрический сигнал распространился из предсердия в левую, а затем в правую камеры желудочка – точно так же, как на ранних стадиях развития сердца плода у животных.«Разум вспоминает».Теперь мы впервые наблюдали этот фундаментальный процесс на модели человеческого сердца со всеми его камерами.“

В то время как предыдущая модель кардиоиды позволяла исследователям изучать форму камеры и организацию тканей, недавно разработанные многокамерные кардиоиды позволили им выйти за рамки и изучить, как региональные различия в экспрессии генов приводят к определенным закономерностям сокращения камер и сложной связи между ними.

Исследователи уже получили представление о раннем развитии сердца, в частности о том, как человеческое сердце начинает биться, что до сих пор не изучено.

Мы видели, что по мере развития органоидных камер они исполняли замысловатый танец ведения и следования. Вначале камера левого желудочка опережает по своему ритму зарождающиеся камеры правого желудочка и предсердия. Затем, по мере развития предсердия – через два дня – желудочки следуют за предсердным отведением. Это отражает то, что наблюдается у животных до того, как последние лидеры, кардиостимуляторы, контролируют сердечный ритм».

Элисон Дейетт, аспирант группы Менджана и один из первых авторов исследования.

Платформа для скрининга врожденных пороков сердца и терапии

Помимо изучения развития человека, многокамерные кардиоиды позволяют исследователям исследовать дефекты, характерные для камеры. В качестве доказательства принципа команда Менджана создала платформу для скрининга дефектов, с помощью которой они изучают, как известные тератогены и мутации влияют на сотни органоидов сердца одновременно.

Талидомид, известный тератоген у человека, и производные ретиноидов, используемые в лечении лейкемии, псориаза и акне – как известно, вызывают тяжелые пороки сердца у плода. Оба тератогена вызывали сходные тяжелые дефекты в органоидах сердца. Аналогичным образом, мутации в трех генах факторов сердечной транскрипции привели к специфичным для камеры дефектам, наблюдаемым в развитии человека. «Наши тесты показывают, что многокамерные кардиоиды воспроизводят эмбриональное развитие сердца и могут с высокой специфичностью выявлять разрушительные воздействия на все сердце. Мы делаем это, используя целостный подход, одновременно рассматривая несколько показаний», — резюмирует Менджан.

В будущем многокамерные органоиды сердца можно будет использовать для токсикологических исследований и разработки новых лекарств с эффектом, специфичным для камер сердца. «Например, предсердная аритмия широко распространена, но в настоящее время у нас нет хороших лекарств для ее лечения. Одна из причин заключается в том, что не существовало моделей, включающих все области развивающегося сердца, работающие скоординированно – до сих пор», – добавляет Менджан. И хотя пороки сердца встречаются часто, в том числе являются основной причиной выкидышей, индивидуальное происхождение часто остается неизвестным.

Органоиды сердца, полученные из стволовых клеток, полученных от пациентов, в будущем могут дать представление о дефекте развития и о том, как его можно лечить и предотвращать. Группа Менджана особенно заинтересована в использовании многокамерных сердечных органоидов для дальнейшего понимания развития сердца: «Теперь у нас есть основа для изучения дальнейшего роста сердца и регенеративного потенциала».

IMBA предоставила HeartBeat.bio AG эксклюзивную лицензию на использование многокамерной технологии сердечных органоидов (www.heartbeat.bio), дочерней компании IMBA, соучредителем которой является Саша Менджан. Несколько исследователей из HeartBeat.bio внесли научный вклад в новую публикацию. Компания уже превратила левожелудочковую кардиоидную технологию IMBA в полностью автоматизированную и интегрированную 3D-платформу для поиска лекарств для человека, предназначенную для лечения различных форм сердечной недостаточности. Лицензирование многокамерной модели позволяет HeartBeat.bio еще больше расширить портфель моделей заболеваний, предоставляя больше возможностей для создания линейки сердечных препаратов.