Новая техника раскрывает путь, по которому лекарства проникают в организм, клетка за клеткой

Когда вы принимаете наркотик, куда он на самом деле попадает в вашем организме? В отношении большинства лекарств ученые могут делать только обоснованные предположения об ответе на этот вопрос. Традиционные методы позволяют измерить концентрацию лекарства в таком органе, как печень, но они не могут точно определить, с какими клетками связывается лекарство, или выявить неожиданные места, где лекарство начинает действовать.

«Обычно после того, как лекарство попадает в организм, мы почти не имеем ни малейшего представления о том, как оно на самом деле взаимодействует со своей целью», — говорит профессор Ли Йе, председатель Фонда Н. Пола Уиттиера в Scripps Research и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «До сих пор это был черный ящик».

Йе и его коллеги разработали революционную технику визуализации, которая освещает отдельные клетки, в которых связываются лекарства, по всему телу мыши. В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Cell, они использовали свой метод под названием vCATCH для сопоставления двух широко назначаемых противораковых лекарств. Результаты показали, что одно лекарство неожиданно связывается с сердцем и кровеносными сосудами, что потенциально объясняет его сердечно-сосудистые риски. Использование подхода для проверки сайтов связывания новых лекарств во время разработки может помочь минимизировать такие риски.

Клинические испытания показывают, работает ли препарат для лечения болезней, и устанавливают какие-либо общие побочные эффекты, но что именно делает препарат в каждой клетке тела, остается недоступным. Предыдущие методы отслеживания наркотиков основывались либо на измельчении тканей для анализа, либо на использовании методов низкого разрешения, таких как радиоактивная визуализация. В обоих случаях исследователи смогли получить лишь приблизительное представление о том, в какие органы мигрировало лекарство, но не смогли точно определить, в какие именно клетки.

В 2022 году лаборатория Йе представила CATCH: метод освещения именно тех клеток, в которых лекарства связываются с поверхностями органов, таких как мозг. В новой работе они расширили этот подход, чтобы он работал повсюду, в том числе глубоко внутри более крупных органов, таких как мозг, сердце и легкие.

Метод CATCH работает с ковалентными лекарствами, которые образуют постоянные связи со своими целями. Ученые добавляют к этим лекарствам крошечную химическую дозировку перед тем, как вводить их мышам. Лекарства продолжают связываться, как обычно, и после того, как ткани собраны, исследователи обрабатывают их флуоресцентной меткой и молекулой меди, которая обеспечивает быструю химическую реакцию, добавляя метку на ручку препарата, показывая, где оказалась каждая молекула лекарства. Этот вид высокоселективной реакции «щелчковой химии», которая соединяет химические вещества вместе, как кирпичи LEGO, был разработан в Scripps Research К. Барри Шарплессом, профессором химии WM Keck, который получил Нобелевскую премию по химии 2022 года за это изобретение.

Чтобы заставить vCATCH работать более широко в системах органов, Йе и его коллегам пришлось преодолеть серьезное препятствие: белки в тканях впитывали медь, необходимую для химической реакции, не позволяя ей проникать глубоко в органы. Только места связывания лекарств на поверхности органов выглядели флуоресцентными.

Группа начала предварительно обрабатывать ткани избытком меди, чтобы заблокировать эти места связывания, а затем выполнять до восьми циклов обработки тканей как медными, так и флуоресцентными метками. В большинстве методов визуализации такая повторяющаяся обработка создаст фоновый шум, поскольку агенты визуализации начнут накапливаться в местах, отличных от их конкретных мест связывания. В vCATCH это работает, потому что химические реакции невероятно избирательны.

«Клик-химия по своей сути очень специфична и эффективна», — объясняет Йе. «Это позволяет нам полностью насытить систему, не вызывая нецелевых эффектов».

Поскольку визуализация генерирует несколько терабайт данных для каждой мыши, команда в сотрудничестве с инженерами разработала конвейеры анализа на основе искусственного интеллекта, которые могут автоматически идентифицировать клетки, связанные с лекарствами, по всему мозгу и телу.

Чтобы проверить новый подход, лаборатория Йе составила карту связывания двух таргетных противораковых препаратов: ибрутиниба (Имбрувика), используемого для лечения рака крови, и афатиниба (Гилотриф), назначаемого при немелкоклеточном раке легких. Карты всего тела подтвердили, что афатиниб, как и ожидалось, широко распространился через легочную ткань. Ибрутиниб продемонстрировал более удивительную картину. Этот препарат, известный тем, что вызывает нерегулярное сердцебиение и проблемы с кровотечением, связывается не только с намеченными мишенями в клетках крови, но также с иммунными клетками в печени, сердечной ткани и кровеносных сосудах, что дает подсказку о его побочных эффектах.

«Теперь исследователи могут более детально изучить эти клетки и понять, почему ибрутиниб связывается с ними», — говорит Йе.

Область применения выходит далеко за рамки этих двух лекарств от рака. Команда Йе сейчас использует vCATCH для изучения того, избирательно ли лекарства от рака воздействуют на опухолевые клетки сильнее, чем на здоровые ткани, а также для изучения того, какие типы клеток в мозге связываются такими лекарствами, как антидепрессанты и антипсихотики.

«Это может быть невероятно ценным инструментом для тестирования потенциальных лекарств на поздних стадиях, чтобы убедиться, что они прочно связывают свои цели и не имеют нежелательного связывания в других органах», — говорит он.

Панг З, Ленг ВХ, Ван CC, Аттарпур А, Риналин А, Шен Х, Мойя-Гарсон МД, Сигуа ЛХ, Селке С, Селке А, Генн С, Йендер С, Сюй С, Сюй С, Мослехи Дж., Ву П, Лонги Дж. Джей, Губран М., Лонг JZ, Лонг JZ, Вубран М. Год, BF, Год JZ, BF, Йин М. Год, BF.
Картирование клеточных мишеней ковалентных противораковых препаратов во всем организме млекопитающих.
Клетка. 2025, 22 декабря: S0092-8674(25)01365-0. дои: 10.1016/j.cell.2025.11.030