Сверхактивные популяции остеокластов могут приводить к различным заболеваниям, таким как остеопороз, артрит и рак.
Исследователи обнаружили новую функцию белка, который регулирует остеокласты — клетки, которые разрушают кости, и это может проложить путь к созданию новых методов лечения для предотвращения потери костной массы.
Ремоделирование костей в организме представляет собой тонкий баланс между остеобластами, клетками, которые производят кость, и остеокластами, клетками, которые ее разрушают. Такие заболевания, как остеопороз, артрит и периодонтит, вызывают потерю костной массы и связаны с увеличением активности остеокластов.
Исследователи из Пенсильванский университет и его коллеги предлагают новое понимание регуляции остеокластов в недавнем исследовании, опубликованном в журнале Труды Национальной академии наук, потенциально проливая свет на дисбалансы, которые могут привести к болезни. Исследование определило белок IFT80 как ключевой компонент в контроле популяций остеокластов. Исследователи также обнаружили, что у мышей, у которых отсутствовал IFT80, популяция остеокластов была больше, чем ожидалось, и у них развилась тяжелая остеопения.
«Когда вы думаете о переводе в клинику, мы считаем, что это открытие очень важно», — говорит Шуин (Шери) Янг, доцент Школы стоматологической медицины Пенсильвании и старший автор исследования. «Когда мы начинаем понимать механизм и функцию гена IFT80, мы можем рассматривать его как потенциальную терапевтическую мишень. Например,
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ДНК[{“attribute=””>DNA– или терапия на основе мРНК, которая вводит этот белок, может помочь в лечении некоторых заболеваний костей».
Увидев более раннее исследование в Природа Клеточный Биологy, Ян и его коллеги заинтересовались IFT80. Это исследование показало, что IFT, или внутрижгутиковые белки, участвуют в транспорте белков Т-клеток. Лаборатория Ян изучает эти белки, и открытие привлекло ее внимание, поскольку Т-клетки и остеокласты производятся из гемопоэтических стволовых клеток, предшественников клеток крови.
IFT помогают в формировании ресничек, которые представляют собой антенноподобные органы чувств, отходящие от клеток, путем транспортировки белков от основания реснички к ее кончику и обратно. Ян и его коллеги ранее продемонстрировали, что IFT играют ключевую роль в регуляции остеобластов и хондроцитов, клеток, которые поддерживают хрящ, из мезенхимальных стволовых клеток, которые производят и поддерживают кость, хрящ и другие типы тканей.
Чтобы исследовать роль IFT80 конкретно в остеокластах, группа Янга разработала нокаутную линию мышей, в которой отсутствовал белок в предшественниках остеокластов. Примечательно, что они обнаружили, что у этих животных был значительно меньший объем костей по сравнению с нормальными мышами, а количество остеокластов у них почти удвоилось. «Это была кардинальная перемена, — говорит Ян.
Исследователи обнаружили, что IFT80 предотвращает появление клеток-предшественников остеокластов, резорбирующих кость, и ингибирует созревание остеокластов.
Дальнейшие эксперименты показали, что IFT80 взаимодействует с белком, называемым Cbl-b, в пути деградации белка, регулируемом небольшим регуляторным белком убиквитином в остеокластах. Команда Янга обнаружила, что IFT80 предотвращает расщепление Cbl-b, а Cbl-b обычно расщепляет другой белок, называемый TRAF6. TRAF6 обычно способствует продукции остеокластов, поэтому, разрушая TRAF6, IFT80 ингибирует дифференцировку остеокластов.
После TRAF6 исследовательская группа также обнаружила доказательства того, что IFT80 подавляет сигнальный путь, регулируемый белками RANKL и RANK.
Чтобы проверить идею о том, что IFT80 является потенциальной мишенью для вмешательства при нарушениях потери костной массы, исследователи сверхэкспрессировали IFT80 на мышиной модели, которая обычно испытывает потерю костной массы, вызванную сверхактивными остеокластами. Это эффективно подавляло активацию RANK/RANKL, снижало выработку остеокластов и увеличивало объем костей у мышей.
Это первое исследование, которое связывает IFT80 с ролью в остеокластах и обнаруживает, что IFT80 контролирует путь деградации белка и служит негативным регулятором во время дифференцировки остеокластов. Эти особенности делают его ценной мишенью для потенциального терапевтического вмешательства, говорит Ян.
«В настоящее время существует большой интерес к тому, как организм способствует дифференцировке остеокластов», — говорит она. «С таким количеством заболеваний, связанных с избыточной потерей костной массы — остеопорозом, пародонтитом, ревматоидным артритом и даже переломами — существует большая потребность в поиске способов решения проблемы потери костной массы и восстановления баланса в ремоделировании кости».
Использованная литература:
«IFT80 отрицательно регулирует дифференцировку остеокластов посредством ассоциации с Cbl-b, чтобы нарушить стабилизацию и активацию TRAF6», авторы: Вишва Дипак, Шу-тинг Ян, Цзыцин Ли, Синьхуа Ли, Эндрю Нг, Дин Сюй, Йи-Пинг Ли, Мерри Джо Оурслер и Шуин. Ян, 21 июня 2022 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073/pnas.2201490119
«Внутрижгутиковый транспорт необходим для поляризованной рециркуляции комплекса TCR/CD3 в иммунный синапс», Франческа Финетти, Сильвия Росси Паккани, Мария Джованна Рипарбелли, Эмилиана Джакомелло, Джузеппе Перинетти, Грегори Дж. Пазур, Джоэл Л. Розенбаум и Козима Т. Балдари, 25 октября 2009 г., Природа Клеточная Биология.
DOI: 10.1038/ncb1977
Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения.
