Международный консорциум под руководством иммуногенетика Медицинского центра Университета Вандербильта Рубена Мартинеса-Баррикарте, доктора философии, обнаружил новое генетическое заболевание, которое вызывает иммунодефицит и глубокую восприимчивость к оппортунистическим инфекциям, включая опасную для жизни грибковую пневмонию.
Об открытии сообщается 20 января в журнале Наука Иммунология, поможет выявить людей, которые несут эту врожденную ошибку иммунитета (ИЭН). «Наши результаты послужат основой для генетической диагностики и профилактического лечения этих групп пациентов», — сказал Мартинес-Баррикарт.
ИЭИ, также известные как первичные иммунодефициты, представляют собой генетические дефекты, характеризующиеся повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям, аутоиммунитетом, противовоспалительными нарушениями, аллергией и, в некоторых случаях, раком.
На сегодняшний день выявлено 485 различных ИЭИ. В настоящее время считается, что они встречаются у одного из каждых 1000–5000 рождений, что делает их столь же распространенными, как и другие генетические заболевания, включая муковисцидоз и мышечную дистрофию Дюшена.
Несмотря на недавние медицинские достижения, около половины пациентов с ИЭИ до сих пор не имеют генетического диагноза, который мог бы помочь им избежать изнурительной болезни и смерти. Вот почему это исследование так важно.
Ошибка в данном случае заключается в мутации гена белка IRF4, фактора транскрипции, играющего ключевую роль в развитии и функционировании В- и Т-лейкоцитов, а также других иммунных клеток.
В качестве научного сотрудника с докторской степенью в Рокфеллеровском университете Мартинес-Баррикарт входил в состав международной исследовательской группы, которая в 2018 году выявила мутацию IRF4, связанную с болезнью Уиппла — редкой бактериальной инфекцией кишечника, вызывающей диарею, потерю веса, расстройства брюшной и брюшной полости. боль в суставах.
Мартинес-Баррикарт в настоящее время является доцентом медицины в отделении генетической медицины и патологии, микробиологии и иммунологии в отделении молекулярного патогенеза.
В 2020 году, после переезда своей лаборатории в VUMC, он начал сотрудничать с помощницей Тамарой Стейнс-Бун, доктором медицины, и ее коллегами в Монтеррее, Мексика. Они ухаживали за маленьким мальчиком, который страдал от тяжелых и рецидивирующих грибковых, вирусных, микобактериальных и других инфекций.
Мартинес-Баррикарт и его команда секвенировали участки генома мальчика, кодирующие белок, и обнаружили мутацию de novo IRF4, возникшую у пациента и не унаследованную от его родителей.
После консультации с экспертами IRF4 из Института изучения и лечения генетических заболеваний Imagine в Париже им сказали, что семь других групп независимо характеризуют одну и ту же мутацию. Теперь они сотрудничают как Международный консорциум IRF4.
В текущем исследовании консорциум выявил семь пациентов из шести неродственных семей на четырех континентах с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, у которых были рецидивирующие и серьезные инфекции, включая пневмонию, вызванную грибком. Пневмоцистис jirovecii. У каждого пациента была одинаковая мутация в ДНК-связывающем домене IRF4.
Обширное фенотипирование клеток крови пациентов выявило аномалии иммунных клеток, связанные с заболеванием, включая нарушение созревания В-клеток, продуцирующих антитела, и снижение продукции Т-клетками цитокинов, борющихся с инфекцией.
Две мышиные модели с нокаутом, в которых мутация была вставлена в геном мыши, продемонстрировали серьезный дефект в продукции антител, соответствующий комбинированному иммунодефициту, наблюдаемому у пациентов.
Исследователи также обнаружили, что мутация имеет «мультиморфный» эффект, наносящий ущерб активации и дифференцировке иммунных клеток.
В то время как мутантный IRF4 связывается с ДНК с большей аффинностью, чем нативная форма белка (гиперморфно), его транскрипционная активность в общих, канонических генах снижена (гипоморфно), и он связывается с другими участками ДНК (неоморфно). путь), изменяя нормальный профиль экспрессии генов белка.
Эта мультиморфная активность представляет собой новый механизм болезней человека. «Мы ожидаем, что варианты с мультиморфной активностью могут быть более распространены в норме и при заболеваниях», — заключили исследователи.
Среди соавторов лаборатории Мартинеса-Баррикарта были аспиранты Джареб Перес Карабальо и Синь Чжэнь, а также научный сотрудник Линь Тран. Его исследование было поддержано Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здравоохранения (грант № AI171466).
