Новое исследование рака Сильвестра дает понимание

ЕМБАРГО ДО 9 ДЕКАБРЯ 2023 ГОДА, 12:45 ПО ВОСТОЧНОМУ ВРЕМЕНИ

Новое исследование ученых из Комплексный онкологический центр Сильвестра в Медицинской школе Миллера Университета Майами и сотрудничающих организациях дают представление об основных механизмах генных мутаций, обычно наблюдаемых у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и другими миелоидными новообразованиями.

Их выводы будут представлены на ЭШ 2023Ежегодное собрание Американского общества гематологов в Санта-Диего, 9-12 декабря, может привести к разработке более эффективных комбинаций лекарств и таргетной терапии для пациентов с МДС, несущих эти мутации.

Фон

Около половины пациентов с МДС являются носителями генетических изменений, также известных как соматические мутации, в генах сплайсосом, причем наиболее частым из них является SF3B1. Однако не существует успешной терапии, направленной на этот путь.

Предыдущие результаты клинического исследования фазы 2 селинексора, ингибитора экспортина-1 (XPO1) при рецидивирующем или рефрактерном МДС, показали повышенную эффективность у пациентов с МДС с мутацией SF3B1. Экспортин-1 является рецептором ядерного экспорта, ответственным за экспорт более 200 белков, но также играет роль в транспортировке множества малых ядерных РНК и некоторых информационных РНК.

Исследователи и сотрудники Сильвестра выдвинули гипотезу, что 1) ингибирование XPO1 может преимущественно влиять на клетки с мутацией SF3B1 посредством измененного сплайсинга и 2) пациенты с МДС высокого риска с этой мутацией будут лучше реагировать на контролируемые по дозе целевые комбинации лекарств с ингибиторами XPO1 следующего поколения. .

Методология

Для этого исследования исследователи применили в своем анализе комбинацию научных методов, в том числе:

• секвенирование РНК оценить основной механизм чувствительности мутации SF3B1 к ингибиторам XPO1.
• Полногеномные CRISPR-скрины в двух клеточных линиях миелолейкоза с элтанексором, ингибитором XPO1 нового поколения с более низкой токсичностью, чем препарат селинексор. Анализ выявил несколько новых мишеней, которые были проверены на синергизм в сочетании с элтанексором в отношении специфической мутации SF3B1. Было выявлено два препарата, обладающих сильным синергизмом с элтанексором: венетоклакс и навитоклакс.
• Исследования in vitro для тестирования комбинаций, определенных с помощью скрининга CRISPR, с использованием тестов жизнеспособности клеток и вестерн-блоттинга.
• Исследования in vivo для дальнейшей проверки этих комбинаций с помощью тестов трансплантации на лабораторных мышах.

Экспертный комментарий

«Это первое исследование, в котором изучается влияние ингибирования XPO1 на экспорт РНК, чтобы лучше понять основные механизмы, связанные с наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой у пациентов с МДС», — пояснили. Сана ЧаудхариСильвестр — исследователь и ведущий докладчик на конференции ASH.

«Результаты нашего исследования могут способствовать разработке синергических терапевтических комбинаций для лучшего лечения МДС с мутацией SF3B1», — сказал он. Джастин ТейлорДоктор медицинских наук, старший автор и участник программы трансляционной и клинической онкологии в Сильвестре.

Кроме того, отметил Тейлор, недавние исследования на людях показали, что венетоклакс может преодолеть плохой прогноз, часто связанный с пациентами с острым миелоидным лейкозом с мутациями. «В результате сочетание элтанексора с венетоклаксом может представлять собой потенциально эффективную терапию, специфичную для SF3B1», — заключил он.

_ _ _

Раскрытие информации

У авторов не было соответствующих конфликтов интересов, о которых можно было бы заявить.

# # #

Название презентации:

44 «Измененный экспорт РНК у мутантов SF3B1 повышает чувствительность к ингибированию ядерного экспорта».»

Дата/время презентации:

Суббота, 9 декабря 2023 г., 9:45

---

---

Отказ от ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за достоверность пресс-релизов, публикуемых на EurekAlert! содействующими учреждениями или за использование любой информации через систему EurekAlert.