Сепсис представляет собой опасное для жизни состояние, возникающее в результате чрезмерной реакции организма на инфекцию, приводящую к повреждению собственных тканей и органов.
Первое известное упоминание о «сепсисе» датируется более 2700 лет назад, когда греческий поэт Гомер использовал его как производное от слова «сепо», означающего «я гнию». Несмотря на значительное улучшение понимания иммунологических механизмов сепсиса, он по-прежнему остается серьезной медицинской проблемой, ежегодно поражая 750 000 человек в США и почти 50 миллионов человек во всем мире.
В 2017 году сепсис стал причиной 11 миллионов смертей во всем мире и является самым дорогим заболеванием в США, стоимость которого превышает десятки миллиардов долларов в год.
Мы исследователи, которые изучают, как определенные виды бактерий взаимодействуют с клетками во время инфекций. Мы хотели точно понять, как гиперреактивный иммунный ответ может привести к пагубным и даже смертельным последствиям, таким как сепсис. В нашем недавно опубликованном исследовании мы обнаружили клетки и молекулы, которые потенциально вызывают смерть от сепсиса.
ФНО при аутоиммунитете и сепсисе
Реакция организма на инфекцию начинается, когда иммунные клетки распознают компоненты вторгшегося патогена. Затем эти клетки выделяют молекулы, такие как цитокины, которые помогают устранить инфекцию. Цитокины представляют собой широкую группу небольших белков, которые привлекают другие иммунные клетки к месту инфекции или повреждения.
В то время как цитокины играют важную роль в иммунном ответе, чрезмерная и неконтролируемая продукция цитокинов может привести к опасному цитокиновому шторму, связанному с сепсисом.
Цитокиновые бури впервые были замечены в контексте реакции «трансплантат против хозяина», возникающей в результате осложнений трансплантации. Они также могут возникать при вирусных инфекциях, включая COVID-19. Этот неконтролируемый иммунный ответ может привести к полиорганной недостаточности и смерти.
Среди сотен существующих цитокинов фактор некроза опухоли, или TNF, выделяется как наиболее мощный и наиболее изученный за последние 50 лет.
Фактор некроза опухоли обязан своим названием своей способности вызывать гибель опухолевых клеток, когда иммунная система стимулируется бактериальным экстрактом, называемым токсином Коли, названным в честь исследователя, который идентифицировал его более века назад.
Позже было установлено, что этот токсин является липополисахаридом, или LPS, компонентом внешней мембраны некоторых типов бактерий. ЛПС является сильнейшим из известных триггеров TNF, который, будучи в состоянии боевой готовности, помогает рекрутировать иммунные клетки в очаг инфекции для уничтожения вторгшихся бактерий.
В нормальных условиях TNF способствует таким полезным процессам, как выживание клеток и регенерация тканей. Однако производство TNF должно строго регулироваться, чтобы избежать длительного воспаления и постоянной пролиферации иммунных клеток. Неконтролируемое производство ФНО может привести к развитию ревматоидного артрита и подобных воспалительных состояний.
В инфекционных условиях необходимо также жестко регулировать ФНО, чтобы предотвратить чрезмерное повреждение тканей и органов в результате воспаления и сверхактивного иммунного ответа. Когда TNF остается неконтролируемым во время инфекций, это может привести к сепсису.
В течение нескольких десятилетий исследования септического шока моделировались путем изучения реакции на бактериальный липополисахарид. В этой модели LPS активирует определенные иммунные клетки, которые запускают продукцию воспалительных цитокинов, в частности TNF. Затем это приводит к чрезмерной пролиферации, рекрутированию и гибели иммунных клеток, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей и органов. Слишком сильный иммунный ответ – это плохо.
Исследователи показали, что блокирование активности TNF может эффективно лечить многочисленные аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит и воспалительные заболевания кишечника. Использование блокаторов TNF резко возросло за последние десятилетия, достигнув размера рынка примерно в 40 миллиардов долларов США.
Однако блокаторы ФНО не смогли предотвратить цитокиновый шторм, который может возникнуть в результате инфекций и сепсиса COVID-19. Отчасти это связано с тем, что, несмотря на годы исследований, до сих пор плохо изучено, как именно ФНО вызывает свое токсическое воздействие на организм.
Как TNF может быть смертельным
Изучение сепсиса может дать некоторые сведения о том, как TNF опосредует реакцию иммунной системы на инфекцию. При острых воспалительных состояниях, таких как сепсис, блокаторы ФНО в меньшей степени способны справляться с перепроизводством ФНО. Однако исследования на мышах показывают, что нейтрализация ФНО может предотвратить гибель животного от бактериального ЛПС. Хотя исследователи еще не понимают причину этого несоответствия, оно подчеркивает необходимость дальнейшего понимания того, как TNF способствует развитию сепсиса.
Известно, что клетки крови, образующиеся в костном мозге, или миелоидные клетки, являются основными производителями ФНО. Поэтому мы задались вопросом, опосредуют ли миелоидные клетки смерть, вызванную ФНО.
Во-первых, мы определили, какие конкретные молекулы могут обеспечить защиту от смерти, вызванной ФНО. Когда мы вводили мышам смертельную дозу TNF, мы обнаружили, что у мышей, лишенных TRIF или CD14, двух белков, обычно связанных с иммунным ответом на бактериальный LPS, но не TNF, выживаемость была выше.
Этот вывод аналогичен нашей более ранней работе по определению этих факторов как регуляторов белкового комплекса, который контролирует гибель клеток и воспаление в ответ на LPS.
Затем мы хотели выяснить, какие клетки участвуют в гибели, вызванной TNF. Когда мы вводили смертельную дозу TNF мышам, у которых отсутствовали два белка в двух конкретных типах миелоидных клеток, нейтрофилах и макрофагах, у мышей уменьшались симптомы сепсиса и улучшалась выживаемость. Это открытие указывает на то, что макрофаги и нейтрофилы являются основными триггерами TNF-опосредованной смерти у мышей.
Наши результаты также позволяют предположить, что TRIF и CD14 являются потенциальными мишенями для лечения сепсиса, обладающими способностью уменьшать как гибель клеток, так и воспаление.
Авторы Александр (Саша) Полторак и Хейли Мэндлейн, Университет Тафтса (Разговор)
